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原发性辅酶Q10缺乏症诊治进展

2023-11-13 24 上传者：管理员

摘要：辅酶Q10是真核细胞生命活动的必需成分,参与多种重要的生理功能。辅酶Q10最重要的作用是在线粒体呼吸链中将电子从复合物Ⅰ/Ⅱ传递至复合物Ⅲ,是氧化磷酸化不可缺少的组分;此外,辅酶Q10还参与脂肪酸β氧化、嘧啶生物合成、抗氧化及通过调节线粒体渗透性转移孔参与凋亡[1-2]。原发性辅酶Q10缺乏症(coenzymeQ10 deficiency,Co Q10D)是由于直接参与辅酶Q10合成的9个蛋白编码基因(COQ2、COQ4、COQ6、COQ7、COQ8A、COQ8B、COQ9、PDSS1、PDSS2)缺陷而导致的一组临床表现和遗传学高度异质性的综合征。其发生机制尚不明确,较多学者认为辅酶Q10缺乏所致线粒体呼吸链电子传递障碍是其主要致病机制,其他如嘧啶代谢受损、活性氧增加和自噬异常等也可能参与其发病[3-5]。

关键词：
儿童
原发性
真核细胞
缺乏
辅酶Q10
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辅酶Q10是真核细胞生命活动的必需成分,参与多种重要的生理功能。辅酶Q10最重要的作用是在线粒体呼吸链中将电子从复合物Ⅰ/Ⅱ传递至复合物Ⅲ,是氧化磷酸化不可缺少的组分;此外,辅酶Q10还参与脂肪酸β氧化、嘧啶生物合成、抗氧化及通过调节线粒体渗透性转移孔参与凋亡[1,2]。

原发性辅酶Q10缺乏症(coenzyme Q10 deficiency,Co Q10D)是由于直接参与辅酶Q10合成的9个蛋白编码基因(COQ2、COQ4、COQ6、COQ7、COQ8A、COQ8B、COQ9、PDSS1、PDSS2)缺陷而导致的一组临床表现和遗传学高度异质性的综合征。其发生机制尚不明确,较多学者认为辅酶Q10缺乏所致线粒体呼吸链电子传递障碍是其主要致病机制,其他如嘧啶代谢受损、活性氧增加和自噬异常等也可能参与其发病[3,4,5]。原发性Co Q10D尚无确切的流行病学数据,总发病率约1/100000[6],可在各年龄段发病,但最常见于儿童。临床表现多样,可累及神经、肾脏、心脏、视听力等多器官系统。其核心生化表现为骨骼肌辅酶Q10水平降低,线粒体酶活性分析可见线粒体呼吸链复合物Ⅰ+Ⅲ和Ⅱ+Ⅲ活性降低[3]。确诊患者(尤其是以肌病和肾病为主要表现)早期口服大剂量辅酶Q10 5～50mg/(kg·d)有可能阻断疾病进展[7],甚至可逆转某些损害或预防新发损害出现,因此对原发性Co Q10D的早期识别、正确管理尤为重要。

1、临床表现及基因型

原发性CoQ10D同其他呼吸链障碍性疾病一样,可导致多系统受累,可见脑肌病、共济失调、乳酸性酸中毒、感音神经性耳聋、视网膜色素变性和肥厚性心肌病等表现。传统上,原发性Co Q10D按临床表现可分为5种表型:(1)脑肌病型,以线粒体肌病、复发性肌红蛋白尿和脑病为临床三联征,骨骼肌辅酶Q10浓度显著降低,可见于ADCK3基因突变[8];(2)小脑共济失调型,为最常见类型,以小脑共济失调和小脑萎缩为主要特点,可合并癫痫、智力低下、肌无力、性腺功能减退、成纤维细胞内辅酶Q10水平降低,见于ADCK3基因突变[9,10,11];(3)严重婴儿多系统疾病型,以婴儿期起病为特点,累及肝脏、肾脏、心脏和脑等器官,可有呼吸功能不全、肾病综合征、乳酸性酸中毒、肥厚型心肌病、听力障碍、癫痫发作和糖尿病等表现,见于COQ2、PDSS1和PDSS2基因突变[12,13];(4)肾病综合征型,可婴儿期以蛋白尿起病,进而出现激素依赖性肾病综合征,若不干预常进展为终末期肾病,伴癫痫和卒中样发作,可见于COQ2和ADCK4基因突变;(5)孤立性肌病型,仅表现单纯肌病,不伴其他系统受累,肌肉病理发现脂质沉积[4]。

随着分子诊断技术的发展及确诊病例增加,已发现原发性Co Q10D的更多表型,且有不同表型重叠组合表现,迄今为止尚无分子诊断确诊的原发性Co Q10D导致的孤立性肌病型病例,故目前普遍认为原有的五分法表型分类已过时,主张按受累系统来认识其临床表现。(1)神经系统,为原发性Co Q10D最常见的受累系统,可见于从新生儿期开始的各年龄段,可见共济失调、智力运动发育落后、肌张力障碍、癫痫发作、卒中样发作、周围神经病变、眼球震颤、无力、易疲劳、肌红蛋白尿等表现,以共济失调最为常见[14,15]。COQ2、COQ8A、PDSS1基因突变患者常可见神经肌肉系统损害表现[16,17,18]。(2)泌尿系统,可表现为孤立性蛋白尿,激素抵抗性肾病综合征(SRNS)及终末期肾病。其中SRNS是原发性Co Q10D的一个特征改变,若不使用大剂量辅酶Q10补充剂,SRNS通常会进展为终末期肾病。COQ2、ADCK4及COQ9基因突变则常可见肾脏损害[19,20,21]。(3)心血管系统,可见肥厚型心肌病(HCM)或心脏瓣膜病,以COQ2、COQ4、COQ9基因突变常见[22,23,24]。(4)眼部症状,可见视网膜病变或视神经萎缩,有研究报道与PDSS1和PDSS2基因相关[25,26,27]。(5)听力损害,可见感音性神经性听力障碍,常见与COQ6、COQ2相关的原发性Co Q10D患者[19,28,29,30]。见表1。

表1 原发性Co Q10D常见基因型与临床表型

目前尚未发现明确的表型-基因型相关性,但部分研究显示某些基因型可能与疾病表型有关。其中,COQ2是目前报道最多的原发性Co Q10D相关的致病基因,有研究发现该基因突变主要表现为孤立性SRNS,也可出现包括神经肌肉系统在内的严重多系统受累性疾病或迟发性多系统萎缩伴视网膜色素变性[23,25,31,32,33]。而COQ8A基因突变患者则多在18个月～3岁发病,最初表现为肌无力和运动不耐受,随后出现特征性的小脑共济失调和显著的小脑萎缩,病程可呈进展性,也可自限。共济失调可孤立出现,也可伴发智力低下、癫痫、卒中样发作[34,35,36]。COQ8B基因突变患者通常也表现为SRNS,但起病年龄较晚,多在20岁左右发病,并最终演变成终末期肾病,也可伴随轻度智力低下、癫痫发作及视网膜色素变性[34,35]。

2、诊断

2.1 疑似诊断

原发性Co Q10D是一组临床表现高度异质性的疾病,诊断存在较大困难。在临床工作中,患者出现以下表现时则需要进一步诊断该病:(1)表现为SRNS,且非NPHS1(编码肾素)或NPHS2(编码Podoci蛋白)基因突变导致,尤其伴有耳聋、视网膜病变或其他中枢神经系统表现[4,36];(2)出现线粒体脑肌病的临床特征,包括神经系统表现(如张力低下、癫痫发作、张力障碍、眼球震颤、小脑共济失调或锥体功能障碍、周围神经病变和智力低下等)、肌病、视网膜病变或视神经萎缩、感音神经性听力丧失和HCM;(3)出现原因不明的共济失调(尤其家族史提示为常染色体隐性遗传)[3];(4)患者6～33岁时出现亚急性运动不耐受、近端肌肉无力、血肌酸激酶水平轻中度升高(不超过正常值上限的20倍)[34,37]。

2.2 确诊

原发性Co Q10D的诊断是通过鉴定与辅酶Q10合成直接相关的9个蛋白编码基因中的一个双等位基因致病性变体来确定的。若原发性Co Q10D的诊断不能通过分子遗传学检测来确定,可考虑进行生化检测。

2.2.1 分子诊断

原发性Co Q10D的确诊有赖于分子遗传学检测发现与辅酶Q10合成直接相关的9个编码基因(COQ2、COQ4、COQ6、COQ7、COQ8A、COQ8B、COQ9、PDSS1、PDSS2)之一的双等位基因致病性突变,目前发现的突变类型包括无义突变、错义突变、剪切位点突变、框移突变及小片段缺失/重复,尚未发现突变类型与临床表型及预后存在相关性。

2.2.2 生化检测

原发性Co Q10D的生化检测主要是指骨骼肌辅酶Q10浓度降低,虽然皮肤成纤维细胞或血细胞也可进行辅酶Q10测定,但有研究认为其结果仍需进一步验证[34,38]。此外,骨骼肌线粒体呼吸链酶活性测定还可发现复合物Ⅰ+Ⅲ和Ⅱ+Ⅲ活性降低,复合物Ⅱ和Ⅲ的呼吸链活性正常。通常情况下,生化检测并非诊断Co Q10D所必须,当患者无法进行分子遗传学检测或分子遗传检测结果为非明确的致病性突变体时,生化检测是必要的。在尚未获取分子诊断检测结果前,生化检测也可区分原发性Co Q10D与其他临床表现相似的线粒体疾病,但不能区分厚发性Co Q10D与继发性Co Q10D。

3、治疗

3.1 辅酶Q10补充治疗

原发性Co Q10D是为数不多的可治疗的遗传代谢性疾病,核心治疗是早期口服大剂量辅酶Q10 5～50mg/(kg·d),其还原形式泛喹啉已上市,但缺乏疗效及剂量方面的研究数据。有研究显示,大剂量口服辅酶Q10可能阻断疾病进展,甚至逆转某些损害或预防新发损害出现,但无法逆转已出现的严重神经系统和肾损害[4,9,14]。但辅酶Q10补充治疗对不同基因型的原发性Co Q10D治疗反应有个体差异。有研究显示,COQ4、COQ6、COQ8B及PDSS2基因突变导致的原发性CoQ10D对大剂量辅酶Q10补充剂治疗较有效[19,20,21]。SalaviatL等[19]报道1例表现为中度智力障碍、语言发育迟缓、肌张力降低的COQ4导致的3岁男性患儿原发性CoQ10D,给予口服辅酶Q1030mg/(kg·d)治疗,3周后肌肉张力和力量明显改善,5周后能独立行走。2011年HikmatO等[9]报道了2例肾病表现的COQ6突变表兄妹患儿口服辅酶Q10 30mg/(kg·d)治疗,2个月后蛋白尿和水肿情况大幅度改善,6个月后基本恢复正常,且辅酶Q10减量后病情出现反复,其他基因型患者的疗效存在不肯定或数据不充分等情况。如多数COQ8A相关患者对补充辅酶Q10的反应较差,但个别报道有良好反应[20]。1例表现为难治性癫痫、全面发育迟缓、HCM和肾小管功能障碍的COQ9相关原发性CoQ10D患者对补充辅酶Q10无反应,有研究认为可能与诊断过晚导致不可逆损害有关[22]。值得注意的是,艾地苯醌可导致原发性Co Q10D恶化[12,32]。

3.2 对症治疗及监测

原发性Co Q10D可见多系统受累,故对症治疗同样重要,如给予肾损害患者血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物[9],对终末期肾病患者进行肾移植[8],对HCM、视网膜病变和感音神经性耳聋患者进行人工耳蜗植入等。CoQ10D有进展加重的可能,故需定期进行包括头颅核磁在内的神经功能评估、尿液分析和肾功能监测、心脏超声(有无HCM)、眼评估(有无视神经萎缩及视网膜病变)和听力监测(有无感音性耳聋)。

4、遗传咨询

原发性Co Q10D是以常染色体隐性遗传方式进行遗传,故先证者的每个同胞有25%概率与先证者一样携带2个同样致病基因,50%为无症状携带者,25%不携带致病基因。一旦确诊原发性Co Q10D,则有必要对先证者家族其他高危亲属进行分子检测、高危妊娠的产前检测和植入前诊断。

原发性Co Q10D是一种临床表现及遗传学极具有异质性的常染色体隐性遗传病。随着对疾病研究的深入,原有疾病分型已不再适用,需从系统表现进行早期识别,并合理运用分子诊断及生化检测方法进行确诊。早期口服大剂量辅酶Q10对原发性Co Q10D治疗具有十分重要的意义。表型-基因型联系、辅酶Q10及其类似物疗效评价将是未来研究的方向。

文章来源:何闯峰,黎义,郭艺.原发性辅酶Q10缺乏症诊治进展[J].儿科药学杂志,2023,29(11):53-56.