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阿帕替尼治疗肺癌性淋巴管炎的疗效分析

  2021-11-09    152  上传者:管理员

摘要:目的:总结并分析我科39例肺癌性淋巴管炎的临床治疗特点,评估阿帕替尼对肺癌性淋巴管炎的治疗效果,为肺癌性淋巴管炎的治疗寻找有效的治疗方法。方法:回顾性分析我科2018年6月至2019年6月经治的39例肺癌性淋巴管炎患者,口服甲磺酸阿帕替尼片治疗,每日剂量为425 mg,连续口服6周,总结并分析其治疗效果,随访患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),以治疗前后CT影像学表现为主要指标,辅以肿瘤标志物、血气分析、临床症状指标的变化、药物不良反应等分析。结果:39例肺癌性淋巴管炎患者疗效均可评价,其中部分缓解(PR)18例,占比46.2%,稳定(SD)9例,占比23.1%,进展(PD)12例,占比30.8%。有效率(RR)(CR+PR)为46.2%,疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD)为69.2%。平均无进展生存期(PFS)为5.2个月,中位OS为10.2个月。部分患者治疗前后的CT影像学表现明显好转,肿瘤标志物及血气分析差异具有统计学意义(P<0.05),临床表现包括胸腔积液、呼吸困难等症状均不同程度的缓解,不良反应均可耐受。结论:肺癌性淋巴管炎是一种肺恶性肿瘤晚期的淋巴管扩散疾病,阿帕替尼不仅疗效良好,带来了明显的生存获益,而且不良反应的发生率低,患者耐受良好。与传统的肺癌性淋巴管炎经典治疗方案相比,阿帕替尼已经成为其主要的治疗方式。

  • 关键词:
  • 恶性肿瘤细胞
  • 治疗方式
  • 肺癌性淋巴管炎
  • 诊断
  • 阿帕替尼
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肺癌性淋巴管炎(pulmonary lymphangitic carcinomatosis, PLC)是晚期肺恶性肿瘤的一种特殊表现形式,癌细胞在肺间质内的淋巴管大规模播散性转移,其主要累及肺间质,主要的临床征象为:血气指标中血氧含量下降及二氧化碳潴留、憋喘、乏力、干性咳嗽、体重逐渐下降等,其主要原因是与淋巴管的新生成有关。出现该合并症后患者预后较差,多数患者生存期波动在6个月左右[1]。PLC主要来源于肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肾癌等[2],在以上几种肿瘤中肺癌居首,发病机理一方面认为是肺血管内的恶性肿瘤细胞在肺间质淋巴系统种植;另一方面认为瘤体导致淋巴系统回流障碍,进而引起癌细胞逆行回流种植性转移。因其影像学表现与间质性肺炎并无明显差异,故易引起误诊。肺癌性淋巴管炎常规处理方式除了更改化疗药物方案或对症治疗外,尚无特殊的治疗方法。最近随着小分子抗血管生成药的出现,肺癌性淋巴管炎的治疗出现新的转机。阿帕替尼其药理机制为与细胞内VEGFR-2的腺苷三磷酸位点结合,阻滞细胞的生长信号传导,起到影响血管及淋巴管的新生作用[3]。本文回顾性分析了我院2018年6月至2019年6月期间经阿帕替尼治疗的39例晚期肺癌性淋巴管炎患者,其临床症状及治疗效果如下。


1、资料和方法


1.1一般资料

39例患者均来自于天津市第一中心医院胸外科就诊的患者(表1),经过病理分析全都有明确的病理诊断;临床分期均为IIIb期及IV期,其预期生存期均在6个月以上,均为首次发现且伴有肺癌性淋巴管炎,血常规白细胞及血红蛋白、肝肾功能均正常,心电图均显示排除器质性心脏病。排除标准主要依据以下几个原则:(1)患者肿瘤恶病质,无法进食吞咽药物,或严重腹泻导致药物无法完全吸收;(2)合并严重的循环系统器质性疾病;(3)患者肝肾功能严重受损,无法耐受药物副作用;(4)患者合并双原发肿瘤。39例患者在治疗期间均未行局部或全身立体定向放疗以及其他的治疗方法。39例患者中,男性24例,女性15例,年龄波动在44至82岁,平均(65±21)岁,肺癌性淋巴管炎初发时间与肿瘤发病时间间隔波动在6至22个月之间,39例患者原发肿瘤均是肺癌,病理类型为肺腺癌36例,肺腺鳞癌2例,小细胞肺癌1例,均采用了阿帕替尼口服治疗6周,分析治疗前后胸部CT平扫及血液学肿瘤标志物、血气分析等检测,并统计其临床症状,比较治疗前后肺癌性淋巴管炎影像学、肿瘤标志物、临床症状等改变进而判断其治疗效果。

1.2临床症状及影像学表现

39例患 者治疗前均伴有 呼吸困难,因肿瘤的异质性及个体化差异原因,其与影像学表现、临床分期、病理类型等关联性不大,故未做统计。39例患者中咳嗽36例(92.3%),咳痰30例(76.9%),痰中带血、咯血12例(30.8%),体力状况采用问卷形式获得。在血气分析指标上,有33例患者的血气分 析氧分压指标小于60 mmHg(84.6%)(1 mmHg=0.133 322 kPa),而二氧化碳分压指标大于50 mmHg的患者为24例(61.5%)。影像学检查则主要为胸部CT断层平扫,肺癌性淋巴管炎的CT表现主要分为2种类型:固定于一个肺叶或肺段的局限型与广泛肺叶受侵的弥漫型,二者中弥漫型更为多见,其有部分是从局限型转移过来的。39例肺癌性淋巴管炎患者的CT征象均为弥漫型改变。

表1 39例患者基线资料、

1.3治疗方法及疗效判定

所有患者均单独口服阿帕替尼片治疗,1次/日,剂量为425 mg/次,治疗时间为6周,治疗期间未接受化学药物治疗及其他的抗肿瘤综合治疗方案,均未因出现严重且不能耐受的不良事件而暂停服药。39例患者均统计治疗期间的每天血压、心率、脉搏,每2周进行血常规、生化、尿常规、肿瘤标志物、血气分析 等检测,每3周行胸部CT扫描。参 照RECIST1.1标准进行疗效评价,分为病情完全缓解(CR)、病情部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD),有效率(RR)为完全缓解及部分缓解之和(CR+PR),疾病控制率(DCR)为完全缓解、部分缓解、稳定三者的总和(CR+PR+SD),无进展生存期(PFS)被认为从治疗开始到肿瘤病情进展或患者死亡之间的时间。从治疗开始到患者死亡或最后一次随访的时间定义为总生存期(OS)。

1.4统计学处理

采用SPSS 22.0软件处理分析统计学资料,计量资料以(x¯±s)表示,用t检验,计数资料以百分率表示,用卡方检验,P<0.05被认为差异有统计学意义。


2、结果


2.1疗效及生存情况

39例患者均完成6周的阿帕替尼治疗方案,均可评价其疗效,其中病情部分缓解(PR)患者为18例,疾病稳定(SD)患者为9例,肿瘤进展(PD)患者为12例,有效率(RR)为46.2%,疾病控制率(DCR)为69.2%。生存时间方面,39例患者均未失访,平均PFS为5.2个月,中位OS为10.2个月。

2.2影像学改变对比

回顾性分析表明,服药前后影像学均有明显改善,部分肺癌性淋巴管炎患者治疗前后影像学提示肺癌性淋巴管炎症状减轻(图1-5)。

图1 CT影像(病例1)

Fig.1 CT image(case 1)

A:治疗前;B:治疗后。

A:Before treatment.B:After treatment.

图2 CT影像(病例2)

Fig.2 CT image(case 2)

A:治疗前;B:治疗后。

A:Before treatment.B:After treatment.

图3 CT影像(病例3)

Fig.3 CT image(case 3)

A:治疗前;B:治疗后。

A:Before treatment.B:After treatment.

2.3部分临床症状及血液学指标改善对比

统计39例患者服药前后的临床症状改善情况,包括体力状况、咳嗽咳痰、咳血等。实验室数据如血氧分压、二氧化碳分压、肿瘤标志物水平等采用统计学分析。与治疗前相比,临床症状、血气分析、肿瘤标志物改善较为明显,并具有统计学差异(P<0.05)(表2-4)。

图4 CT影像(病例4)

Fig.4 CT image(case 4)

A:治疗前;B:治疗后。

A:Before treatment.B:After treatment.

图5 CT影像(病例5)

Fig.5 CT image(case 5)

A:治疗前;B:治疗后。

A:Before treatment.B:After treatment.

表2临床症状改善情况

表3部分患者血气分析好转情况比较(x¯±s)

2.4不良反应

本项研究39例患者均未因出现严重的不良反应而停药,不良反应主要是1级及2级不良反应(表5)。

表5不良反应n(%)


3、讨论


肺癌性淋巴管炎是指肺癌细胞在肺间质的淋巴小管广泛浸润造成的,其机理是淋巴系统被癌细胞侵犯,进而导致淋巴管扩张,还可因炎性细胞间质渗出致使肺间质炎症化和水肿化。引起肺内癌性淋巴管炎的恶性肿瘤最常见的是肺癌,其次为消化系统及男性生殖系统的恶性肿瘤等。其鉴别诊断较为不易,常被误诊为间质性肺炎。原发瘤体播散的癌细胞可浸及肺的毛细血管及间质淋巴小管。曾有文献报道,PLC单侧的叶间裂积液是因胸膜下淋巴管堵塞引起淋巴回流受阻所致,依据这一特征可显著提高PLC的诊断率。

PLC在X线上表现多为两肺多发的网状、不规则增厚的克氏C线、肺门淋巴结增大、胸膜不规则增厚、胸腔积液等。X光片由于显示不清,故其对肺癌性淋巴管炎的诊断无益[4]。肿瘤断层成像PET/CT在显示其间质代谢的同时还可显示其形态学征象,因而对PLC的诊断具有决定性的价值[5],但由于其比较昂贵,普及率并不如CT高,因此普通CT扫描在PLC的诊断中仍是不可或缺的检查手段。根据PLC胸部病变的范围,影像学征象上可分为弥漫型与局限型,二者可互相转化。肺间质支气管血管增粗,呈现楔形放射状的阴影状,部分患者有线网状、条索状表现,其中条索状阴影可达胸膜下。支气管血管束增粗的原因是肿瘤细胞沿血管、支气管壁扩散的结果;肺内放射状阴影主要的病理基础首先是由于肺内、胸膜下淋巴管堵塞、淋巴液回流受阻、淋巴管扩张、肺间质水肿引起,其次是由于肿瘤细胞扩散时引起肺结缔组织增生所致;肺内放射状阴影呈串珠状改变主要是由于扩张淋巴管导致血管内充满癌细胞,形成癌栓[6],癌栓进一步发展呈癌结节,引起肺间质的淋巴管及血管等组织再生所形成。

肺癌性淋巴管炎的预后较差,治疗上并无特效药。肺癌性淋巴管炎常规处理方式是除了更改化疗药物方案或对症治疗外,尚无特殊的治疗方法,如非小细胞肺癌采用紫杉醇类、铂类、培美曲塞化疗,小细胞类肺癌给予依托泊苷、铂类治疗[7],对症治疗则主要是大剂量激素冲击治疗进而缓解临床症状,从而提高生活质量。有报道称PLC予以大剂量激素治疗后临床症状如呼吸困难、活动能力、氧分压低状况均有所改善,但肺弥散功能、二氧化碳分压的改善并未报道,本例研究证实了阿帕替尼对于肺癌性淋巴管炎患者的动脉血气分析如血氧分压、二氧化碳分压亦有显著意义的改善。

肿瘤分子基因学研究证实,肺癌性淋巴管的新生主要受VEGF-C/VEGFR-3信号通路调控[8,9],其亦被认为是所有恶性肿瘤的淋巴再生关键性环节。瘤体中VEGFR-3阳性表达率越高,其分化程度越低,癌细胞侵袭性越强。有报道称贝伐珠单抗对局部晚期的消化系统肿瘤也有疗效[10,11,12],这有待大规模的临床实验研究加以佐证。阿帕替尼是小分子血管生长因子抑制剂,其可降低丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化,阻断血管内皮细胞生长因子受体2的下游信号传导[13,14],实验表明,阿帕替尼在延长恶性肿瘤生存期和无进展生存期上表现良好[15]。

本项研究结果显示,39例肺癌性淋巴管炎患者中部分缓解(PR)为18例(46.2%),稳定(SD)为9例(23.1%),有效率(RR)(CR+PR)占比为46.2%,疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD)占比为69.2%,但也有效果欠佳的,其中12例患者进展,占比为30.8%。39例患者的平均无进展生存期(PFS)为5.2个月,中位OS为10.2个月。绝大多数患者肺间质炎症在CT影 像上的表现明显好转,血气分析 指标、肿瘤标志物CEA、CA-125、CYFRA21-1亦显著下降(P<0.05),临床表现也有不同程度的缓解。在不良反应方面,有报道称其治疗过程中的高血压、手足综合征、皮疹、蛋白尿与患者的疗效呈正比关系,且随着服药时间的延长,副作用会越来越小。本项研究39例患者均未因出现严重的不良反应而停药,不良反应主要是1级及2级不良反应,阿帕替尼治疗晚期肺癌的癌性淋巴管炎的不良事件发生率较低,其使用可不受体质状况的影响。

阿帕替尼不光在肺癌中起到作用,其还在消化系统恶性肿瘤、乳腺癌、泌尿系肿瘤中均起到一定的抑制肿瘤作用,患者的总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression-free survival, PFS)可明显获益[16,17]。该研究主要证实了阿帕替尼在肺癌性淋巴管炎中的治疗作用,从39例患者的研究结果来看,其可显著改善患者的肺癌性淋巴管炎相关临床症状,如胸闷憋气、咳嗽咳痰等均得到了改善,肿瘤标志物的改变也客观的反映了肿瘤得到了一定的控制。以上这些均经过统计学表明有显著意义。阿帕替尼和贝伐珠单抗一样,目前主流研究都在抑制瘤体血管再生的阶段,而忽略了抑制间质淋巴管产生的作用。传统的PLC治疗方案如标准化疗、对症治疗等多是改善其临床症状,本次研究表明阿帕替尼在抗淋巴管上有效,副作用均可耐受且具有明显的生存获益,可在肺癌性淋巴管炎患者中安全使用。


参考文献:

[4]王德志肺癌性淋巴管炎CT表现的特征性分析[J].当代医学,2018,24(23):165-166.

[7]林小峰,陈龙晚期非小细胞肺癌化疗现状及进展[J].广西医科大学学报,2019,36(5):850-855.LIN XF,CHE.

[8]杨婧如,毕明宏非小细胞肺癌抗血管生成治疗研究进展[J]现代肿瘤医学,2019,27(1):165-171.YANG JR,I.


文章来源:杨盼,张卫东.阿帕替尼治疗肺癌性淋巴管炎的疗效分析[J].现代肿瘤医学,2021,29(24):4323-4327.

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