首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肺癌论文 > 肺癌患者化疗前后Th1Th2细胞因子免疫反应状态变化及对预后的影响

肺癌患者化疗前后Th1Th2细胞因子免疫反应状态变化及对预后的影响

2022-05-19 223 上传者：管理员

摘要：目的探究肺癌患者化疗前后Th1/Th2细胞因子免疫反应状态变化及对预后的影响。方法选取晚期肺癌患者90例作为观察组，另选取同期健康体检者40例作为对照组。观察组均行培美曲塞联合顺铂化疗，检测对比两组化疗前后白介素4(IL-4)、IL-6、IL-10、干扰素γ(IFN-γ)水平。并根据疗效分为有效者、无效者，比较不同疗效患者化疗前后IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平，分析上述指标对疗效的预测价值，并进行生存分析。结果观察组化疗前、化疗2个周期后第4、15、21 d血清IL-4、IL-6、IL-10水平高于对照组，IFN-γ低于对照组，观察组化疗2个周期后第4、15、21 d血清IL-4、IL-6、IL-10水平低于化疗前，IFN-γ水平高于化疗前(P<0.05);化疗前有效者血清IL-4、IL-6、IL-10水平低于无效者，IFN-γ水平高于无效者(P<0.05);有效者化疗2个周期后第4、15、21 d血清IL-4、IL-6、IL-10水平低于化疗前及无效者，IFN-γ水平高于化疗前及无效者(P<0.05);Logistic回归分析，IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平与晚期肺腺癌患者化疗疗效显著相关(P<0.05);Pearson相关性分析，化疗前及化疗2个周期后第4、15、21 d血清IFN-γ水平与IL-4、IL-6、IL-10水平呈负相关(P<0.05);IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ预测疗效均具有较高AUC值，尤以联合预测最高；血清IL-4、IL-6、IL-10高表达者生存率低于低表达者，IFN-γ高表达者生存率高于低表达者(P<0.05)。结论晚期肺癌患者存在Th1/Th2细胞因子免疫反应状态紊乱，培美曲塞联合顺铂化疗对改善机体免疫平衡有效；IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10水平与化疗疗效显著相关，联合检测可提高疗效与预后价值，为个体化治疗提供参考。

关键词：
Th1/Th2细胞因子
免疫反应状态
化疗
肺癌
预后
加入收藏

肺癌发病率与死亡率居全球榜首，大部分患者确诊时已处于晚期，失去手术机会[1,2]。对于晚期肺癌患者，化疗仍是主要治疗手段，培美曲塞联合顺铂为一线化疗方案[3]。研究证实，肺癌患者普遍处于免疫抑制状态，是导致肿瘤细胞持续侵袭、增殖的重要因素[4]。辅助性T细胞(Th)是机体重要免疫调节细胞，Th1、Th2及其所分泌的细胞因子在抗肿瘤免疫、肿瘤微环境、肿瘤免疫逃避和耐受、机体免疫稳态等方面发挥重要作用[5,6]。为了探讨免疫功能与肿瘤疗效关系及化疗对免疫功能影响，本研究尝试分析肺癌患者化疗前后Th1/Th2细胞因子免疫反应状态变化及对预后的影响，旨在为临床提供参考依据。

1、材料与方法

1.1一般资料

选取我院2019年7月～2019年12月收治的晚期肺癌患者90例作为观察组，另选取同期健康体检者40例作为对照组。肺癌患者均符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[7]中相关诊断标准，并经细胞学、病理学或影像学检查确诊；所有入选对象均排除各种急慢性感染及支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，排除类风湿关节炎、多发性硬化症等自身免疫病。观察组男性54例，女性36例，年龄38～79岁，平均年龄(59.48±8.39)岁，体质量指数17～27 kg/m2,平均(22.08±1.93)kg/m2,依据世界卫生组织(WHO)分类标准分型：鳞状细胞癌47例，腺癌43例，根据美国联合癌症分类委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)TNM分期标准分期：Ⅲ期49例，Ⅳ期41例。对照组男性24例，女性16例，年龄37～80岁，平均年龄(60.27±9.15)岁，体质量指数17～27 kg/m2,平均(22.29±2.06)kg/m2。两组性别、年龄、体质量指数均衡可比(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1检测方法

空腹抽取静脉血3 ml,离心(3000 r/min, 5 min,离心半径5 cm),取血清，采用酶联免疫双抗夹心法(ELISA)检测IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平，标准品及检测试剂盒均购自Genezyme公司。

1.2.2治疗方法

培美曲塞(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20143379)500 mg/m2,静滴，d1;顺铂(南京制药厂有限公司，国药准字H20030675)75 mg/m2,静滴，d1～d3。以1个月为1个周期。

1.3观察指标

(1)两组化疗前后血清IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平。(2)不同疗效患者化疗前后IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平。疗效标准：肿瘤病灶完全消失为完全缓解；与基线状态相比，肿瘤病灶最长径之和减少≥30%为部分缓解；与治疗开始后肿瘤最小靶病灶最长径之和相比，增加≥20%或出现新病灶为进展；介于部分缓解与进展之间为稳定，将完全缓解、部分缓解、稳定计入有效。(3)IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ与化疗疗效的关系。(4)血清IFN-γ与IL-4、IL-6、IL-10相关性。(5)IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ对疗效的预测价值。(6)生存分析。

1.4统计学方法

数据处理应用SPSS 22.0软件包，计量资料以(x¯±s)表示，t检验，计数资料以n(%)表示，χ2检验，Kaplan-Meier生存曲线分析生存率，采用Log-Rank检验，Logistic回归分析IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ与化疗疗效的关系，Pearson相关性分析血清IFN-γ与IL-4、IL-6、IL-10的相关性，ROC曲线分析预测价值。

2、结果

2.1两组IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平

观察组化疗前、化疗2个周期后第4、15、21 d血清IL-4、IL-6、IL-10水平高于对照组，IFN-γ水平低于对照组，观察组化疗2个周期后第4、15、21 d血清IL-4、IL-6、IL-10水平低于化疗前，IFN-γ水平高于化疗前(P<0.05),见表1。

表1两组IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平比较(x¯±s,pg/ml)

2.2不同疗效患者化疗前后IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平比较

化疗前有效者血清IL-4、IL-6、IL-10水平低于无效者，IFN-γ水平高于无效者(P<0.05);有效者化疗2个周期后第4、15、21 d血清IL-4、IL-6、IL-10水平低于化疗前及无效者，IFN-γ水平高于化疗前及无效者(P<0.05),见表2。

表2不同疗效患者化疗前后IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平比较(x¯±s,pg/ml)

2.3 IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ与化疗疗效的关系

Logistic回归分析，IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ与晚期肺腺癌患者化疗疗效显著相关(P<0.05),见表3。

表3 IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ与化疗疗效的关系

2.4血清IFN-γ与IL-4、IL-6、IL-10的相关性

Pearson相关性分析，化疗前及化疗2个周期后第4、15、21 d血清IFN-γ与IL-4、IL-6、IL-10呈负相关(P<0.05),见表4。

表4血清IFN-γ与IL-4、IL-6、IL-10的相关性

2.5 IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ对疗效的预测价值

根据不同疗效患者化疗前血清IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平绘制ROC曲线，IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ预测疗效均具有较高AUC值，尤以联合预测最高，联合预测AUC值为0.852,敏感度81.58%,特异度82.69%,见表5,图1。

表5 IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ对疗效的预测价值

图1 IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ对疗效的预测价值

2.6生存分析

根据ROC曲线最佳截断值分为高表达者、低表达者。随访6个月，Kaplan-Meier曲线分析，血清IL-4、IL-6、IL-10高表达者生存率低于低表达者，IFN-γ高表达者生存率高于低表达者(χ2=36.872、35.830、31.552、28.686,P<0.001),见图2。

3、讨论

机体免疫状态与恶性肿瘤发生、发展密切相关，免疫耐受机制抑制有效的抗肿瘤免疫是当前困扰肿瘤治疗的难题[8,9]。Th是机体重要免疫调节细胞，存在Th1、Th2两个不同功能亚群，Th1型细胞因子(IFN-γ等)主要介导细胞免疫应答，机体抗肿瘤免疫的主要形式即是细胞免疫；Th2型细胞因子(IL-4、IL-6、IL-10等)主要介导体液免疫反应[10,11]。Th1/Th2型细胞因子动态平衡对维持机体免疫功能正常至关重要，平衡失调(即Th1/Th2漂移)可导致机体免疫调节功能紊乱，出现病理状态[12]。研究发现，Th1细胞诱导的免疫应答是抑制恶性肿瘤增生所必需的，Th1型细胞因子占优势可增强抗肿瘤免疫反应；而Th2型细胞因子占优势对肿瘤免疫耐受形成具有促进作用[13,14]。恶性肿瘤患者处于Th2细胞优势的分化状态，其产生的细胞因子可抑制Th1细胞增殖分化及细胞毒性T淋巴细胞功能，减弱机体抗肿瘤免疫功能，在肿瘤发生、发展及转归中起着重要作用[15,16]。陈钢等[17]研究显示，非小细胞肺癌患者外周血Th1淋巴细胞水平低于健康志愿者，Th2淋巴细胞水平高于健康志愿者，且Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者Th1淋巴细胞水平更低，Th2淋巴细胞水平更高。本研究发现，晚期肺癌患者血清IL-4、IL-6、IL-10水平高于健康体检者，IFN-γ水平低于健康体检者，表明晚期肺癌患者存在Th1抑制与Th2极化状态，出现Th1向Th2的异常漂移，提示Th1/Th2型细胞因子的平衡失调可能与肺癌发生发展有关。进一步相关性分析发现，化疗前及化疗2个周期后血清IFN-γ与IL-4、IL-6、IL-10呈负相关，提示Th1型细胞因子与Th2型细胞因子间可能存在负反馈调节关系，相关影响，共同参与肺癌发生、发展及病情转归。

化疗药物对机体免疫功能有双重作用，一方面，化疗可杀伤肿瘤细胞，减轻或解除肿瘤对机体的免疫抑制，改善T淋巴细胞的免疫功能[18];其二，化疗药物的非选择性，对增殖活跃的淋巴细胞杀伤明显，导致机体免疫功能进一步降低[19],而哪一作用处于主导地位，决定了免疫功能状态的变化趋势。培美曲塞是新型多靶点抗叶酸化疗药物，通过破坏叶酸依赖性正常代谢，抑制细胞复制，进而抑制肿瘤生长；顺铂属细胞周期非特异性药物，抑制癌细胞DNA复制，并损伤其细胞膜结构，发挥抗肿瘤作用[20]。培美曲塞联合顺铂方案以其可耐受度高、安全性好、周期短等优点，是目前晚期肺癌一线治疗中最常用方案之一。既往研究表明，培美曲塞可以改善患者免疫功能，尤其化疗后短期内免疫功能的改善更为明显[21,22]。本研究结果显示，晚期肺癌患者化疗2个周期后血清IL-4、IL-6、IL-10水平显著降低，IFN-γ水平显著升高，提示培美曲塞联合顺铂方案可改善Th1/Th2型细胞因子平衡失调。分析认为，肿瘤形成后，通过分泌Th2型细胞因子，引起Th1向Th2漂移，进一步抑制细胞免疫，形成恶性循环，而化疗药物的抗肿瘤作用可中断了Th1/Th2比例失衡的恶性循环链，但其具体机制尚需进一步研究。

图2生存曲线

进一步探讨发现血清IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ与化疗疗效相关，为明确IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10对化疗疗效的预测价值，ROC曲线显示，IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ预测疗效均具有较高AUC值，尤以联合预测最高，提示各指标联合检测可提高疗效预测价值。此外，Kaplan-Meier曲线分析，血清IL-4、IL-6、IL-10高表达者、IFN-γ低表达者生存率较低，表明Th1/Th2细胞因子免疫反应状态紊乱越严重，预后越差。可能为逆转肿瘤的免疫逃逸状态寻找新的靶点，且可能成为肺癌分级及评估预后的新指标。

综上可知，晚期肺癌患者存在Th1/Th2细胞因子免疫反应状态紊乱，培美曲塞联合顺铂化疗对改善机体免疫平衡有效；IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10与化疗疗效显著相关，联合检测可提高疗效与预后预测价值，为个体化治疗提供参考。

参考文献：

[3]郑丽平,邓海燕,刘丹,等.贝伐单抗结合培美曲塞铂类对肺腺癌晚期的疗效研究[J]实用癌症杂志,2018,33(7):1161-1164.

[4]刘倩倩,杨卫华系统免疫炎性反应指数与小细胞肺癌脑转移患者预后的关系利肿瘤,2019,39(8):649-657.

[5]庞连胜,赵万春.外周血淋巴细胞免疫表型检验在恶性肿瘤患者细胞免疫功能评价中的应用价值[J].国际免疫学杂志,2019.42(3):280-284.

[6]王玲,邱志敏,傅颖媛.DC-CIK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展[J].实用癌症杂志,2017,32(2):345-347.

[7]中华医学会,中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)[J]中华肿瘤杂志,2018,40(12):935-964.

[9]阳柳,范先基,宁雪坚,等葶苈泽漆汤对肺癌恶性胸腔积液患者生存期及Th1､Th2细胞因子失衡的影响[J]解放军预防医学杂志,2019,37(7):150-151.

[12]赵慧强,刘超,胡泽斌,等. Decorin提升小鼠脾脏细胞对乳腺癌细胞系4T1的免疫响应性[J].中国医药生物技术,2019,14(6):481-486.

[13]张芝华,李淑荣,马桂勇,等岩黄连注射液联合TACE对中晚期肝癌患者免疫功能和生活质量的影响[J]河北医药,2019.41(19):2902-2905.

[14]毛雨秋胸腺肽联合化疗治疗老年胃癌患者的临床疗效及对免疫功能､血清MMP-2､MMP-9水平的影响[J]肿瘤学杂志,2018,24(6):587-591.

[15]徐栩,姚健楠肿瘤相关巨噬细胞调节肿瘤免疫治疗作用的研究进展[J]检验医学与临床,2019,16(11):1610-1613.