肺癌是目前全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占比80%以上，新诊断的病例中约50%发生在70岁以上的老年人群，肺鳞癌(squamous cell lung cancer, SqCLC)是NSCLC中除腺癌以外的第二组织亚型， 约占所有NSCLC的20%～35%[1], SqCLC早期缺乏明显症状，大多数患者确诊时已属晚期，失去了手术根治的机会，预后不佳，整体5年生存率只有15%[2]。针对晚期无手术根治机会的SqCLC,文献报道使用射频消融(radiofrequency ablation, RFA)治疗能使这部分病人获益[3].在全身治疗方面，化疗是晚期SqCLC常用的治疗方式，但疗效不尽人意，尤其是一线治疗病情进展后的治疗效果和治疗副作用使得部分病人尤其是老年病人难以接受。分子靶向药物是NSCLC的主要治疗策略之一，与肺腺癌不同，只有极少数SqCLC患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)重排等驱动基因，因此这类病人缺少靶向药物治疗的机会[4]。安罗替尼是由我国自主研发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂[5],临床研究表明[6],安罗替尼三线及以上治疗中晚期NSCLC,总生存期和无进展生存期双重获益。本研究旨在研究使用安罗替尼联合局部RFA的方法治疗一线治疗进展后的老年SqCLC,现总结报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

2018年1月至2021年12月间我院肿瘤科收治的晚期SqCLC老年患者，纳入标准：(1)经病理学检查确诊为鳞癌，TNM分期为Ⅲb、Ⅳ期，预计生存时间>3个月；(2)Karnofsky体能状况评分(Karnofsky performance status, KPS)50分以上；(3)接受过一线治疗方案后疾病进展，对治疗副作用无法耐受，或不能/不愿接受再化疗/免疫治疗；排除标准：(1)有咯血症状；(2)肺癌伴空洞或有大咯血风险；(3)影像学检查提示肿瘤侵犯重要血管；(4)合并严重的心、肺、胃肠道、肝肾等系统疾病；(5)伴有EGFR、ALK突变阳性，但是未使用过相应靶向药物。共纳入55例，随机分成二组，观察组26例，对照组29例，详见表1。本研究经医院医学伦理委员会审查通过、患者知情同意。

1.2治疗方法

观察组实施安罗替尼+RFA治疗，以单纯安罗替尼治疗为对照，具体方法：①安罗替尼治疗：一线治疗进展后所有患者口服盐酸安罗替尼胶囊12 mg/次/天，连续服药2周，停药1周，21天为1个周期。服药期间定期监测患者血压、血常规、尿常规、肝肾功能等，持续至患者病情进展或不能耐受不良反应为止。治疗中出现3级及以上的不良事件时，减轻剂量，若仍不能耐受，则永久停药。②RFA治疗：采用北京为尔福WE7568-Ⅱ型多极肿瘤射频消融仪，经CT定位，将16G多极射频针穿刺至肿瘤内部，根据肿瘤大小决定打开子针的大小，消融范围超出病灶的周边0.5～1 cm的非瘤组织，治疗温度维持在90℃,消融时间视肿瘤大小而定，可多次消 融。

1.3疗效评价及观察指标

每2个月行胸部CT检查，对肺部病灶进行评价，评价标准采用RECIST 1.1标准结合CT值[7,8],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD);不良反应采用NCI CTC AE 4.0标准[9],根据不良反应严重程度分为5级。采用KPS评估体能状况[10],分值范围0～100分，两组分别统计客观有效率(objective response rate, ORR)(ORR=CR+PR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)(DCR=CR+PR+SD)、治疗副反应、KPS评分、无进展生存时间(progression free survival, PFS)和总生存时间(overall survival, OS)。

表1患者一般资料比较n(%)       

1.4统计学处理

采用SPSS 19统计软件进行分析，计数资料以率表示，采用χ2检验；计量资料采用均数±标准差(x¯±s)表示，组间比较采用t检验；采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型生存分析，设P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1近期疗效

观 察组ORR 42.31%,DCR 88.46%;对照组ORR 34.48%,DCR 72.41%,二组ORR、DCR比较差异无显著意义(P>0.05),详见表2。

表2二组近期疗效比较n(%)

2.2不良反应

常见不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合征等。观察组相对于对照组突出的副反应为气胸、咯血/痰中血丝、疼痛、发热、少量胸腔积液等，经对症处理缓解，详见表3。

表3二组副反应比较n(%)

2.3体能状况评估

治疗后中位KPS评分观察组提高14.2分，对照组提高4.9分，二组比较差异有显著意义(P=0.000),详见表4。

表4二组治疗前后生活质量评分比较(x¯±s)

2.4远期疗效

PFS:观察组9.5个月，对照组6.0个月(P=0.002);OS:观察组13.0个月，对照组10.0个月(P=0.000),详见表5及图1-2。多元回归分析影响总生存的因素有临床分期、KPS、有效治疗周期数、RFA治疗，其中RFA同OS正相关，详见表6。

表5二组生存比较(x¯±s)

图1二组PFS情况  

图2二组OS情况  

表6 Logistic多元回归分析

3、讨论

晚期SqCLC的治疗仍然是国际性的难题，对于晚期SqCLC患者，采用全身加局部治疗的方法，尽最大可能的提高病人的生活质量、延长其生存期是临床的主要目标。化疗在晚期SqCLC中有着不可替代的地位，但临床疗效已长期处于瓶颈期[11]。对于一线治疗失败后的SqCLC患者，由于化疗药物的疗效及不良反应，使得临床应用受到限制；而人群中SqCLC患者常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率分别为2.7%和1.5%～2.5%[12],因此仅有少数SqCLC患者有机会接受EGFR-TKI或ALK抑制剂治疗，且存在EGFR基因敏感突变的肺鳞癌患者，应用TKI药物治疗疗效并不理想[13]。其他的治疗特别是免疫治疗方案，虽然临床研究显示免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗中有使患者总生存获益趋势，但研究发现免疫检查点抑制剂原发耐药率在40%～65%之间[14],临床上仅15%～30%的晚期NSCLC患者可以从免疫治疗中获得持续缓解和长期生存[15]。血管生成是恶性肿瘤的一大特征，新生的肿瘤血管形态扭曲扩张，血管通透性增加，血流不均匀，不利于抗肿瘤药物进入肿瘤组织中心并发挥作用。抗血管生成药物可以抑制肿瘤新血管的形成，促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境。目前NSCLC的治疗中贝伐珠单抗等抗血管生成药物常需要与化疗药物联合运用，才能达到抗肿瘤效果[16]。

安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过干预VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等多个靶点，发挥抑制肿瘤血管生长以及肿瘤细胞生长的双重功效[5]。前期临床研究显示在晚期NSCLC三线及三线以上单药使用即有明显的临床疗效[17]。ALTER 0303研究[6]结果显示，相对于对照组，安罗替尼组延长中位OS分别为3个月，中位PFS延长4月，具有统计学意义，且研究组内未发生药物相关性死亡事件，即便二线及二线以上治疗失败后的老年肺癌患者(≥70岁)使用安罗替尼维持治疗，也是安全、可耐受，具有可观的疗效，患者更容易接受。

临床上，对于晚期SqCLC的局部治疗较少，方法主要包括手术、放疗等手段，但对于老年人来说由于手术和放疗存在选择性低、风险大及耐受性差等不足之处，使大多数患者难以接受。RFA是第一个也是目前实体瘤应用最广泛的热消融治疗技术，其原理是在CT等影像技术引导下将电极针直接插入肿瘤内，在电场的作用下使肿瘤病灶局部组织产生90～120度的高温，使局部组织的细胞蛋白质等因为高温发生变性，形成不可逆性坏死，由于RFA热沉降效应明显，因而减少了周围组织的损伤，达到最大限度的保护肿瘤组织周围的正常组织，达到“切除”肿瘤的目的。其疗效与肺癌的组织学类型以及肿瘤细胞耐药与否无关。一系列临床实践表明，RFA具有微创、疗效肯定、病人痛苦少、恢复快、操作方便等特点，使得RFA与多种治疗技术相结合，被多个国际、国内临床指南及共识所推荐[18],成为肺癌多学科综合治疗领域的理想策略[19]。2015年DUPUY等[20]的前瞻性多中心研究显示RFA治疗肺癌2年生存率与立体定向放疗SBRT相当，第一秒用力呼气容积(FEV1)和一氧化碳弥散量(DLCO)会暂时性下降，恢复后与基线差异无统计学意义，表明热消融治疗是一种保留肺实质的技术。崔林等[8]使用放化疗结合RFA治疗NSCLC,结果显示，可以延长Ⅲa期NSCLC病人的OS、PFS,改善Ⅲb期病人的生活质量。 刘宝东等[21]回顾性分析了一组RFA联合EGFR-TKI治疗的临床结果，发现平均PFS为(34.0±5.0)个月，OS为(36.0±4.2)个月，认为针对EGFR敏感突变的NSCLC患者，RFA联合EGFR-TKI的局部控制率明显高于单独应用EGFR-TKI,并延长了肿瘤无进展生存和总生存时间。我们前期的研究结果也显示，使用TKI联合RFA治疗晚期NSCLC,可以提高肿瘤局部控制率，延长PFS、OS[22]。

本研究中病人是一组平均年龄较大的SqCLC患者，大多具有长年吸烟史，体质条件相对较差，经过一线多周期化疗，病情进展后，我们采用安罗替尼联合RFA的治疗方法，结果显示， 观察组ORR 42.31%,DCR 88.46%,对照组ORR 34.48%,DCR 72.41%,观察组在缓解率上明显高于对照组，虽然二组在ORR、DCR上未显示出统计学差异，但在生活质量评分上，观察组较治疗前明显升高(P=0.000),相对于对照组显示出显著性统计学意义(P=0.000)。在随后的随访过程中发现，相对于对照组，观察组PFS延长3.5个月(P=0.002),在总生存上，观察组中位OS 13.0个月，对照组10.0个月，具有统计学意义(P=0.000)。在多因素回归分析中，发现除了RFA治疗外，临床分期、KPS、一线有效治疗周期数是影响总生存的重要因素，而RFA则同OS正相关，说明晚期一线治疗进展后的老年SqCLC患者，安罗替尼联合RFA治疗，相对于单纯使用安罗替尼，可以降低局部病灶进展风险，提高病人生活质量，在延长PFS、OS方面获益。

临床治疗过程中的副反应主要分为来自安罗替尼和RFA二个方面，以往相关研究表明安罗替尼临床使用安全性高，大部分病人药物耐受性好，不良反应小，即使在老年人使用中也是安全的[23]。安罗替尼常见的不良反应主要有高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、疲劳乏力、咯血等。3级及3级以上不良反应主要为高血压、手足综合征等，通过剂量调整以及对症治疗，病人的临床症状大多得到有效缓解。本组资料显示安罗替尼在二组中的副反应发生率并无统计学差异(P>0.05),说明RFA对安罗替尼的副反应无协同作用。

RFA是一种侵入性微创物理治疗方式，气胸是最为常见的并发症。本组资料显示观察组气胸发生率19.23%,文献报道RFA气胸发生率在13%～75%之间[8,19],中下肺野病变RFA所造成的气胸发生率要高于中上肺野(中上肺部气胸发生率为4.55%,下肺部气胸发生率为18.84%)[8]。气胸的发生多为电极针穿刺所致，发生率和严重程度同肿瘤位置、穿刺技术水平、以及病人的基础疾病如肺气肿等有关，可发生在术中或术后。少量气胸可自行吸收，仅约10%的患者需要行胸腔穿刺抽吸或闭式引流处理[8]。本组资料中，有1例合并慢支病人因咳嗽未得到有效控制，在治疗过程中咳嗽剧烈，出现气胸，肺组织被压迫三分之一，经抽吸气体后缓解，未见其它严重并发症发生。由此可知，术前术中有效控制病人的咳嗽是减少气胸发生的有效措施之一。咯血/痰中血丝是肺肿瘤RFA的第二常见并发症，这是由于RFA时少许血液进入支气管所致，这也是术中病人咳嗽的原因之一。本组资料中，38.46%的病人出现咯血/痰中血丝，相对于对照组的13.79%高出近3倍之多。临床上大部分病人都是少量出血，表现为痰中血丝，无须特别处理，多在48～72小时内消失，由于消融本身可以使血液凝固，所以大咯血发生率极低，随着消融的进行出血会逐渐停止，术后如出现咯血且出血量较多时可给予止血剂，同时注意呼吸道的通畅，防止窒息发生。消融后综合征是RFA后的另一并发症，发生率为6.6%～22.2%[19],表现为低热及其他不适等，发热不会超过39℃,主要是由于坏死物质的吸收和炎性因子的释放，是一过性自限性综合征，2～7天自行消失，可予非甾体抗炎药物对症处理，必要时可短期、小剂量给予糖皮质激素，若合并感染则使用抗菌药物。术后局部疼痛与病灶位置靠近胸膜以及术毕针道局部电凝关系较大，可予镇痛处理，由于胸膜受到刺激，部分病人会出现胸腔积液/积血，一般量少，无须特殊处理，多在1周左右自行吸收，积液较多有临床症状者可予穿刺引流，对于有活动性胸腔出血者可予介入血管栓塞止血。值得注意的是，本组是一组老年晚期SqCLC病人，而晚期SqCLC病灶大多系中央型，靠近纵隔、肺门、大血管、大气道，肿瘤在生长的过程中容易出现出血、形成空洞、气胸等，RFA治疗有大出血、气管瘘等风险。我们的治疗经验是，RFA治疗前要充分评估风险程度，术前控制基础疾病症状尤其是咳嗽症状，对于大血管、气管附近的肿瘤，RFA治疗时可以使用非对称型爪型电极针，在RFA治疗过程中，减少反复穿刺的机会，同时控制达到治疗目标温度的持续时间，使得肿瘤细胞脱水凝固又不至于“碳化”,由于病灶内部组织凝固、病灶周边小血管内血栓形成，结果是不仅能够控制临床上的咯血症状和术中的出血，还能减少术后发生大出血、气管瘘等严重并发症的机会。本组资料虽然显示观察组在气胸、出血、局部疼痛方面的发生率高于对照组，但经对症处理并发症症状都得到有效缓解，并无严重并发症及死亡病例发生。因此，虽然RFA是有创治疗，但只要使用得当，完全可以取得局部肿瘤的有效控制且避免严重副反应的发生，所以RFA是一种安全、有效的治疗方法，可以在临床广泛应用。

综上所述，安罗替尼联合RFA应用于一线治疗后进展的老年SqCLC患者，可有效的提高肿瘤局部控制率，提高病人的生存质量，延长PFS和OS,对治疗所出现的不良反应，及时予以有效干预可以提高临床综合治疗效果。

参考文献:

[2]何宏博,刘雨轩,刘东雷,等可手术治疗的1 35例肺鳞癌患者预后的影响因素分析[J].肿瘤基础与临床,2022 ,35(6):503-507.H

[3]李向南,张晓菊肿瘤消融术在肺癌中的研究进展[J].结核与肺部疾病杂志,2021 ,2(3)

[8]崔林,陈珏,刘建军,等.放化疗结合射频消融治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床疗效[J]现代肿瘤医学, 2018,26(06):884-887.

基金资助:江苏省老年健康科研课题面上项目(编号:LKM2022085);江苏省泰州市姜堰区科技专项资金扶持项目(编号:泰姜科【2019】40号);

文章来源:崔林,刘建军,姜勇等.安罗替尼联合射频消融二线治疗老年晚期肺鳞癌的临床疗效[J].现代肿瘤医学,2023,31(18):3400-3404.