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HER-2改变在非小细胞肺癌靶向治疗中的研究进展

2024-01-10 22 上传者：管理员

摘要：肺癌是恶性程度和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%。靶向治疗是NSCLC的首选治疗方案。靶向治疗显著改善了ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET和大多数EGFR突变的NSCLC患者的临床结果。但自从发现异常激活的人类表皮生长因子受体2(HER-2)对EGFR抑制剂有耐药性并且其对化疗并不敏感以来，便促进了对HER-2改变的NSCLC患者靶向治疗的深入研究。HER-2改变包括基因突变、扩增和蛋白过表达。HER-2改变的不同类型针对不同的靶向治疗药物，其中HER-2第20外显子突变是NSCLC中具有功能意义的最为重要的驱动突变。本文针对HER-2改变的NSCLC患者的靶向治疗药物：阿法替尼、波齐替尼、吡咯替尼、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、溴他替尼等的研究进展进行了详细综述。

关键词：
人类表皮生长因子受体2
吡咯替尼
曲妥珠单抗-美坦新偶联物
溴他替尼
非小细胞肺癌
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肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占所有肺癌的85%[1]。其中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变的NSCLC患者的靶向治疗进展迅速。但自从发现了异常激活的人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)介导对EGFR抑制剂的耐药性后，对HER-2改变NSCLC患者的靶向治疗进行了深入的研究。

HER-2属于RTK家族，RTK家族包括EGFR (ERBB1)、HER-2 (ERBB2/NEU)、HER-3 (ERBB3)和HER-4 (ERBB4)。一小部分NSCLC患者有HER-2改变，包括基因突变、扩增和蛋白过表达。2%～4%的NSCLC患者存在HER-2突变[2],其中90%是第20外显子插入。HER-2改变可以被认为是致癌的驱动因素，也可以被认为是靶向治疗获得性耐药的机制[3]。HER-2改变的NSCLC的中位总生存期(overall survival, OS)一般比IV期NSCLC的OS更短，这可能是其对化疗的原发耐药[4]。

EUHER-2队列报告了在接受化疗、靶向治疗或者两者同时接受的大样本患者中，没有接受靶向治疗患者的客观缓解率(objective response rate, ORR)为43%,中位无进展生存期(progression free survival, PFS)为6个月，OS为23.4个月。以T-DM1为代表的抗HER-2治疗患者，其ORR超过了50%,PFS为4.8个月，中位OS为13.3个月[5]。同样，在9名小样本的NSCLC患者中，靶向治疗也获得了良好的结果[6]。因此，积极寻找肺癌的有效靶点，给予精确的靶向治疗是肺癌治疗的目标之一，以下就有关靶向药物进行综述。

1、阿法替尼(Afatinib)

阿法替尼是一种不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物，通常是在EGFR突变的患者中使用，和HER突变患者的某些活性有关[7]。LUX-Lung 7结果表明，使用阿法替尼的PFS比吉非替尼明显延长[mPFS:11.0个月vs 10.9个月；95%置信区间(CI):0.57～0.95;P=0.017][8]。在MAZIERES J等的回顾性登记中，16名HER-2突变的NSCLC患者接受了22项单独的抗HER-2治疗，以曲妥珠单抗为基础治疗的疾病控制率(disease control rate, DCR)为93%(n=15),阿法替尼的总DCR为100%(n=3)[9]。但是，此次患者量较少，不能提供可靠的结果。2016年EUHER-2队列回顾性研究对101名接受了化疗和HER-2靶向治疗的晚期HER-2突变的NSCLC的有效性进行了评估。其中有65名患者使用抗HER-2靶向治疗，11名使用了阿法替尼治疗，阿法替尼的有效率和中位PFS分别为18.2%和3.9个月[10]。

LAI等的回顾性多中心研究中，阿法替尼也显示出了适度的临床活性。LAI等报道23名HER-2突变的NSCLC中有70%的患者获得疾病稳定(stable disease, SD),3名患者(13%)在使用阿法替尼后出现了部分缓解(partial response, PR)。阿法替尼的中位缓解持续时间(duration of response, DOR)为6个月，中位OS为23个月[11]。

随后，DZIADZIUSZKO等招募13名患者进入实验，接受阿法替尼40 mg/d的治疗，直到肿瘤进展或者缺乏耐受性。其中有7名患者(53.8%)在12周的时候获得疾病控制。除了1名早期死亡的患者，其他患者疾病均有进展，中位PFS为15.9周(95%CI:6.0～35.4),中位OS为56周(95%CI:16.3～未达到)。这说明阿法替尼对于控制NSCLC没有预期的潜力。但是，整个队列中有超过一半的患者在12周时获得了疾病控制[12]。

2、波齐替尼(Poziotinib)

波齐替尼是一种柔性喹唑啉衍生物，体积更小，卤化度更大，具有更大的柔性。波齐替尼的这些结构优势使其超越了第20外显子插入所产生的空间变化，使得药物结合更加紧密[13]。其在体外对EGFR和HER-2外显子20突变的NSCLC都表现出了活性。在HEYMACH J等的Ⅱ期研究中，13名患者的ORR为42%,PFS为5.1个月[14]。此外，在另一项II期试验中，GAO等对60名HER-2外显子20突变的NSCLC患者进行了评估，ORR为31.7%,中位DOR为7个月，中位PFS为6.8个月[15]。2019年05月至2020年06月，PRELAJ等招募了30名肺腺癌且有EGFR/HER-2外显子20 突变的患者，他们都接受单药波齐替尼治疗。有4名(13.3%)出现疾病进展，15名(50%)为SD,9名(30%)出现PR,PFS为5.6个月(95%CI:3.6～6.7个月),mOS为9.5个月，ORR为30%,DCR为80%,说明波齐替尼对EGFR/HER-2外显子20突变的NSCLC患者有效[16]。

在ESMO 2020大会上，Ⅱ期试验ZENTITH20-2报告了90名HER-2突变患者的队列研究结果。74名可评估的患者和全部患者的ORR分别为35.1%(95%CI:24.4%～47.1%)和27.8%(95%CI:18.9%～38.2%)。中位PFS和中位DOR分别为5.5个月(95%CI:0.03～13.1个月)和5.1个月(95%CI:1.0～12.3个月)[17]。

此外，波齐替尼对T790M突变的EGFR第20外显子插入具有选择性[18]。据PIOTROWSKA等的报告，T790M可能是接受波齐替尼治疗的患者获得性耐药的潜在机制，暴露于EGFR外显子20和T790M突变的患者对波齐替尼具有抗药性[19]。

3、吡咯替尼(Pyrotinib)

吡咯替尼也是泛HER-TKI药物，对EGFR/HER1和HER-2都有活性[20]。临床前资料和Ⅰ期临床资料表示，吡咯替尼能够不可逆的抑制多种HER受体，在体内外都能够抑制HER-2过表达细胞的增殖[21]。在临床前HER-2第20外显子突变模型中，吡咯替尼表现出了比阿法替尼或T-DM1更好的抗肿瘤效果。使用吡咯替尼的小鼠肿瘤负荷明显减轻(平均肿瘤体积，-52.2%),而阿法替尼(-25.4%)和T-DM1(-10.9%)无明显下降[22]。在一项有15名HER-2突变的NSCLC Ⅱ期患者研究中，吡咯替尼表现出良好的疗效，有8名患者(53.3%)出现PR,3名患者(20.0%)为SD,ORR为53.3%,中位PFS为6.4个月(95%CI:1.60～11.20)[22]。随后，GAO等报道了一项Ⅱ期患者临床试验的结果，总有效率为31.7%,PFS为6.8个月(95%CI:4.1～8.3)[15]。而WANG等在《肿瘤学年鉴》上发表的原始文章中，也研究了吡咯替尼的抗肿瘤作用。在15名HER-2突变的NSCLC患者的Ⅱ期队列中，吡咯替尼的ORR为53.3%,中位PFS为6.4个月[22]。

去年发表在Journal of Clinical Oncology杂志上的一项Ⅱ期患者研究结果表明，吡咯替尼的ORR为30.0%(95%CI:18.8%～43.2%),不同的HER-2突变类型的所有亚组的患者都有良好的客观缓解率，60名患者均为PR。33名患者(55.0%)的病情稳定，13名患者(21.7%)的病情维持了至少24周。中位DOR为6.9个月(95%CI:4.9～11.1个月)。中位PFS为6.9个月(95%CI:5.5～8.3个月),12个月PFS为22.5%(95%CI:10.8%～36.8%);中位OS为14.4个月(95%CI:12.3～21.3个月),12个月的OS为69.1%(95%CI:55.0%～79.6%)[23]。

NI等发现了4种不同的HER-2第20外显子插入亚型[24]。最常见的突变是A775_G776insYVMA(n=2),其余3种只检出了1次，分别为p.778insGCP、p.G780_P781dupGSP和p.G778_S779insCPG。其中，A775_G776insYVMA、p.G780_P781dupGSP、p.G778_S779insCPG都对吡咯替尼有反应，不仅是p.G780_P781dupGSP,而且罕见突变的p.G778_S779insCPG也是治疗的敏感点，对吡咯替尼有部分应答，PFS为12.8个月[25]。

综上所述，这些数据表明，吡咯替尼在体内和体外都显示了强大的抗癌作用。总之，与已经获批的抗HER-2活性药物(即阿法替尼和T-DM1)比较，吡咯替尼都表现出了更大的抑制HER-2外显子20突变肺癌生长的潜力，并且患者对吡咯替尼的耐受性也十分良好。

4、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)

T-DM1是一种HER-2抗体-药物缀合物[26]。T-DM1在HER-2第20外显子突变的NSCLC中的有效性已经被评估。PETERS等对Ⅱ期患者的研究显示，在HER-2过表达的NSCLC患者中使用T-DM1时，出现了活性的初始信号[27]。LI等在一项对Ⅱ期患者试验中也报道了T-DM1的较高应答率，在这个试验中，18名HER-2突变NSCLC患者接受了T-DM1的治疗。其ORR为44%(95%CI:22%～69%),中位DOR为4个月(95%CI:2～9个月),中位PFS为5个月(95%CI:3～9个月)。在8名PR患者中，有6名患者既往接受过系统治疗，其中4名患者使用了HER-2靶向方案[28]。

但是，在HOTTA K等的另一项对HER-2阳性NSCLC患者T-DM1进行评估的II期患者研究中，无论HER-2突变还是过表达，都没有达到主要终点，ORR仅为6.7%,PFS仅为2个月。报告的不良结果可能是因为存在异质性人群，包括HER-2突变和HER-2过表达的NSCLC[29]。随后，PETERS等研究了T-DM1对HER-2过表达(免疫组化≥2+)的NSCLC患者的疗效。免疫组化2+(0/29)组没有观察到应答，ORR为0%。然而，在免疫组化3+(4/20)组队列中，发现ORR为20%。令人惊讶的是，两组的中位PFS和OS均相似。虽然这个研究表明T-DM1在HER-2过表达(免疫组化3+)的晚期NSCLC中具有活性，但3/4的应答者存在HER-2基因扩增。因此，根据这个研究，免疫组化检测的HER-2过表达并不能充分预测T-DM1的疗效[27],仍需要进一步探究。

5、溴他替尼(Tarloxotinib)

溴他替尼，是一种新型的缺氧激活前药，在许多目前尚未批准的EGFR/HER驱动肿瘤模型中都显示出了活性，并且在插入HER-2第20外显子突变的患者体内诱导了显著的肿瘤反应[30]。溴他替尼在细胞中对EGFR野生型具有非常弱的抑制活性，但在缺氧的肿瘤环境中可以转化为活性代谢物Tarloxotinib-E[31]。这个机制产生了一个新的治疗途径，使抑制剂量的泛HER抑制剂对肿瘤微环境中EGFR、HER-2和/或HER-4的突变形式均有活性。在缺氧的条件下，使细胞相关的Tarloxotinib耗尽，增加细胞相关的Tarloxotinib-E浓度，进而抑制了各种表达EGFR的细胞系的增殖[32]。

溴他替尼目前正处于一项Ⅱ期临床试验(NCT 03805841),用于EGFR第20外显子和HER-2突变以及其他存在ERBB/NRG1基因融合的实体肿瘤中。该临床试验的首次报告表明，在EGFR第20外显子插入队列中，有6/11例患者(55%)病情稳定，在HER-2突变队列中，有4/9例可评估患者(44%)为肿瘤缩小[33]。随后，ESTRADA-BERNAL 等通过对溴他替尼在体内外对EGFR第20外显子插入突变、ERBB2(HER-2)突变和扩增、NRG1融合的患者来源的细胞系和异种移植细胞进行相应的检测，发现Tarloxotinib-E可以直接抑制EGFR、HER-2和HER-2/HER-3异质二聚体的磷酸化和激活，这种活性能够转化为患者的临床活性，从而使Tarloxotinib-E起作用[34]。此外，ISE N等还用Tarloxotinib-E处理了具有HER-2改变的NSCLC细胞系，包括H1781、CALU-3和H2170(都有ERBB2基因扩增)。这些模型证明，与吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼相比，Tarloxotinib-E对pHER-2的抑制作用需要的剂量更低[35]。Tarloxotinib-E没有固有的突变选择性，而是依赖于肿瘤环境中的选择性激活，利用恶性组织中缺氧的存在，而不是正常组织，由于这种独特的作用机制可以使其比标准TKI达到更高的肿瘤内浓度[36]。在未来的研究中，可以通过PET扫描对使用新型低氧放射性示踪剂的患者进行成像，进一步了解肿瘤缺氧分数与溴他替尼的抗肿瘤反应之间的关系。

6、小结与展望

自从第一个针对EGFR的TKI药物获得批准以及之后获得的优异疗效和安全性结果以来，靶向治疗已经成为NSCLC患者的首要治疗方案。NSCLC靶向治疗的最重要目标之一就是对潜在新靶点的更深入了解。尽管NSCLC的EGFR和HER-2外显子20突变对目前已经批准的靶向治疗产生了耐药性，但这恰恰促进了新型药物的开发，可以规避分子驱动治疗的主要耐药性，但是还需要更进一步的研究来明确HER-2改变(基因突变、扩增、过表达)的潜在预测价值，进而更具针对性、更准确的为患者选择最佳的治疗方案。在精准治疗时代，要寻找有效的治疗靶点，对潜在的靶点进行有针对性的治疗，使患者获得最大的受益。

文章来源:武明爽,刘佳,杨茂鹏.HER-2改变在非小细胞肺癌靶向治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(03):565-569.