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慢性阻塞性肺疾病与肺癌发病关联性及其机制的研究进展

2024-01-24 133 上传者：管理员

摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)与肺癌均为严重威胁人类健康的疾病，研究表明COPD会增加肺癌的发病率及病死率，但其内在作用机制尚不明确。本文从遗传、吸烟、炎症反应失调、氧化应激失衡、免疫异常等方面对COPD与肺癌之间的可能作用机制进行综述，为COPD合并肺癌这类特殊人群的治疗提供新思路。

关键词：
COPD
免疫异常
发病机制
慢性阻塞性肺疾病
肺癌
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慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以慢性炎症及不可逆气流受限为主要特征的疾病[1]。肺癌为起源于呼吸上皮细胞(支气管、细支气管和肺泡)的恶性肿瘤，是肿瘤中发病率及病死率较高的疾病之一[2]。肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),其中NSCLC占80%～85%[3]。人们普遍认为吸烟是导致肺癌最常见的病因，但与长期吸烟相比，COPD 更容易导致肺癌[4]。COPD与肺癌发病机制相关，并可能在一定程度上相互引发和影响[5]。肺癌可能是COPD的结果，COPD也可能与肺癌共存，COPD合并肺癌的患者往往病死率增加[6]。本文从遗传、吸烟、炎症反应失调、氧化应激失衡、免疫异常等方面对COPD与肺癌之间的可能作用机制进行综述，为COPD合并肺癌这类特殊人群的治疗提供新思路。

1、遗传

家族或遗传倾向均在COPD和肺癌发生中起重要作用。α-1抗胰蛋白酶缺失是一个被确定的遗传因素，该酶由SERPINA1基因编码，可以诱导肺部上皮细胞产生胰蛋白酶和糜蛋白酶，进一步激活PAR-1和PAR-2诱导的炎性因子表达，最终引发组织损伤[7]。α-1抗胰蛋白酶缺乏增加了肺癌(特别是鳞状细胞癌和腺癌)的发生风险[8],同时也增加了COPD患者发生肺癌的风险。Shanmugam等[9]发现一组基因在COPD和NSCLC患者中过度表达，并且发现COPD和NSCLC患者mtTFA复合物中的一种表观遗传修饰(组蛋白甲基化)异常。Wang等[10]发现热休克蛋白90α家族A类成员1、肾上腺素受体β2、转导素β样1 X连锁受体1和热休克蛋白B1在肺鳞状细胞癌和COPD患者中表达存在差异。An等[11]对相关基因表达分析发现，中枢微RNA中的miR-452、miR-149、miR-133a、miR-181a和miR-421可能在COPD及肺癌发生中发挥作用。血浆样本中循环无细胞线粒体DNA的增加与NSCLC患者和COPD患者的吸烟状态呈显著相关[12]。Hosaka等[13]发现热休克同源物71通过介导kDa蛋白识别KFERQ肽基序而产生自噬，与肺癌和COPD的发生有关。法尼类X受体是由Nr1h4基因编码的胆汁酸受体，其在气道和肺部发挥抗炎和抗纤维化作用，可以通过调节体内炎症和免疫反应的平衡来调节肿瘤微环境，以促进NSCLC的发生发展[14]。COPD与肺癌的种种遗传易感性，如特定基因的异常升高及异常(高或低)表达，可能是COPD患者肺癌高发病率的重要原因之一。

2、吸烟

香烟烟雾中含有4500多种化学物质，这些成分被认为是诱发肺部疾病的主要因素[15]。流行病学显示，很大一部分肺癌患者有COPD病史，表明COPD与肺癌之间可能存在密切关系[16]。在吸烟早期，肺屏障引起的保护反应和DNA修复可能在一定程度上抑制香烟的有害作用，但在长期吸烟的情况下，这些机制可能失灵并导致疾病进展[17]。

2.1 上皮间质转化

吸烟是COPD的主要病因之一。经典上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)通常描述为上皮细胞向具有间质表型细胞的转变，持续活跃的EMT可能是COPD患者气道纤维化以及肺癌在吸烟者中高发的原因[18]。EMT在胚胎生长(主要是EMT-1)、纤维化(主要是EMT-2)和上皮恶性肿瘤发生(主要是EMT-3)中具有重要意义[3]。香烟相关性COPD患者的支气管活检显示，吸烟组和戒烟组新生血管中血管内皮生长因子的染色水平均增加，表明EMT在香烟相关性COPD患者中较为活跃[17]。Jolly等[19]发现EMT在COPD、特发性肺纤维化、闭塞性细支气管炎综合征和肺癌发生中的潜在驱动作用，尤其在有吸烟史的COPD患者中，白细胞介素-17A和分化因子诱导的EMT在COPD的病理学中发挥重要作用[18]。

2.2 组织重塑

香烟烟雾的介导对氧化应激、蛋白表达和分泌以及鳞状细胞分化等产生影响，这些反应可能引发异常的组织重塑，最终导致呼吸系统疾病的发作[20]。Shih等[1]研究发现，COPD患者不仅氧化应激水平显著升高，而且烷基化应激水平也显著升高，烷基化应激水平与COPD严重程度高度相关，COPD吸烟者NNK(一种典型的烟草特有致癌物)的解毒效率较低，相互作用可能导致肺癌的发生。Ito等[21]研究发现，电子烟与传统香烟产品在诱导肺泡上皮细胞氧化应激反应方面具有相似的潜力。Eapen等[22]认为气道上皮细胞重编程或EMT是驱动吸烟者和COPD患者纤维化重塑的关键机制，并且肝素结合性表皮生长因子是EMT的关键驱动因素。综上所述，无论传统香烟还是电子烟，均可能通过应激、对致癌物质解毒降低、气道上皮细胞重编程而促进组织重塑。因此，改善EMT和气道重塑可作为一种潜在的新治疗途径，对肺癌预防也有意义。

3、炎症反应失调

COPD患者罹患肺癌的风险较高，COPD的频繁恶化会引发慢性炎症，各种促炎物质及相关促炎因子调节失衡可能在COPD及肺癌的发生发展中发挥一定作用 [23]。

3.1 病原菌感染

病原菌不仅参与呼吸道感染，还与多种肺部疾病(如COPD、哮喘、肺癌等)的发生发展相关， Pastor等[24]发现细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是一种异质纳米级膜囊泡，在细胞间通信中具有重要作用，并且气道EVs在体外COPD模型中可促进肺癌的发生。Yang 等[25]对公寓和医院床垫中分离的室内粉尘进行微生物组分析，发现室内灰尘颗粒中的EVs可以诱发肺部炎症，与健康对照组相比，哮喘、COPD和肺癌患者的抗菌EVs抗体水平显著升高。Li等[26]调查发现，19.10%的肺部疾病患者有弓形虫IgG抗体，显著高于对照组的8.79%,肺癌患者的弓形虫血清患病率最高(26.19%),其次是COPD患者(16.05%)。Chen等[23]研究发现，接受流感疫苗接种的COPD患者罹患肺癌的风险较低，每年接种流感疫苗可以降低COPD患者的肺癌发病率。越来越多的流行病学、微生物学和分子生物学研究证据表明，口腔微生态系统中的微生物群是肺部微生物组的主要来源，与肺炎、COPD、肺癌、囊性纤维化肺病和哮喘等呼吸道疾病的发生发展有关[27]。

3.2 炎症因子失调

Xu等[28]认为6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)RNA甲基化是真核生物中最丰富的修饰，m6A水平和m6A调节器的失调可能通过炎症和免疫功能影响COPD、肺癌和其他肺部疾病的发生发展，这种修饰对肺癌细胞增殖、迁移、侵袭和耐药性有重要影响。血清淀粉样蛋白A由促炎细胞因子刺激肝脏产生，其前体是一种参与结节病发病机制的急性期蛋白，在COPD和肺癌加重时增加[29]。磷酸酶蛋白磷酸酶2A是一种内源性癌性抑制剂，在COPD患者中该酶的失调可通过创造有利的炎症微环境促进肿瘤的发生发展[30]。Chwalba 等[31]发现瘦素和抵抗素可以作为COPD炎症的标志物，瘦素和抵抗素浓度升高在癌症恶病质的发展中起促炎作用。流行病学研究表明，颗粒物暴露与肺癌、哮喘和COPD等呼吸系统疾病之间存在关联[32],颗粒物主要通过炎症作用影响人类健康。

4、氧化应激失衡

无论是外源性还是内源性活性氧过量，都会破坏机体的抗氧化防御体系，导致氧化还原稳态受损[33],氧化还原失衡引起的氧化应激导致多种肺部疾病的发病，氧化应激在脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA组蛋白修饰方面对重要的细胞成分造成损害，炎症会进一步增加活性氧的产生，诱导转录因子活性的变化。Liu等[34]发现核因子红细胞相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)是抗氧化反应元件驱动细胞保护蛋白表达的主要调节因子，Nrf2信号的激活在防止细胞和组织受到氧化应激诱导的损伤中起着至关重要的作用，在非应激条件下，Nrf2的天然抑制剂Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)将Nrf2捕获在细胞质中，并促进26S蛋白酶体降解Nrf2。然而，包括高度氧化的微环境在内的各种污染物和其他氧化剂会损害Keap1靶向Nrf2进行泛素化和降解的能力，诱导新合成的Nrf2转移到细胞核与抗氧化反应元件结合。 Mizumura等[35]发现Nrf2及其内源性抑制剂抑制肺中的氧化应激，与COPD的发病机制有关， Nrf2既充当肿瘤抑制剂又充当启动子，其激活在肺癌中发挥双重作用。一方面，Nrf2-Keap1 途径的激活是抗肿瘤的最重要机制之一，可通过靶向 Nrf2/ARE 途径来调控基因，进而发挥预防肿瘤作用；另一方面，Keap1中肺癌相关突变破坏了Keap1-Nrf2复合物的形成，导致Keap1的泛素化和降解，引起Nrf2的组成型激活，持续高Nrf2水平诱导有助于代谢重编程的基因表达，促进癌细胞的生长和增殖。上述研究表明，氧化失衡在COPD及肺癌进展中发挥一定作用。

5、免疫异常

Qi等[5]研究表明，COPD可能通过影响肺癌患者对免疫检查点抑制剂的反应来改变抗肿瘤治疗的疗效。程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)轴可能参与炎症性肺病(如COPD)的发病机制，PD-1抑制剂已被证明能提高NSCLC患者的生存率[36]。因此，肺癌患者中COPD的共存可能涉及异常的免疫功能，对于患有COPD的肺癌患者，规范化管理可能改善预后。Ritzmann等[37]研究发现，抗PD-1治疗降低了非类型流感嗜血杆菌感染小鼠的肺损伤和中性粒细胞炎症反应，并且发现COPD患者肺切片中细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)染色阳性，PD-1/PD-L1轴参与COPD的炎症发生和组织破坏。Zhou等[38]研究发现，与肺功能正常组相比，混合通气缺陷患者在免疫检查点抑制剂治疗时的总生存率和无进展生存率往往更好。Suzuki等[36]研究发现，抗PD-1治疗改变了NSCLC患者的FeNO水平和肺功能。Mark等[39]研究发现，PD-1在COPD患者的肿瘤中表达增加，并且COPD的存在与免疫检查点抑制剂治疗患者更长的无进展间期相关。上述研究表明， COPD合并肺癌患者存在免疫异常，抗免疫治疗可能成为治疗该类患者的一种新途径。

6、其他机制

Kadota等[40]发现老龄化是慢性肺部疾病发展的主要危险因素，肺中的衰老细胞释放的衰老相关分泌表型因子与年龄相关性肺病的发病机制相关。Yu等[41]发现在铁稳态系统中，铁下垂与许多肺部疾病的发生发展密切相关。COPD与肺癌间的其他可能作用机制仍需进一步研究证实。

7、小结与展望

COPD合并肺癌的发病机制错综复杂，与遗传、吸烟、炎症反应失调、氧化应激失衡、免疫异常、衰老导致的细胞因子异常表达、肺铁稳态失衡等相关。COPD合并肺癌风险高，因此未来仍需大规模试验进一步探索COPD合并肺癌的内在机制，为其预防、早期诊断及后续治疗提供帮助，以尽可能减少严重并发症的发生，提高这类特殊患者的生存质量，减轻家庭及社会的经济负担。

参考文献:

[3]宁丽娜,杜敏娟,李立丰.非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展[J].中国现代药物应用,2021,15(8):241-243.

[7]董敏,王兰娣,李兴芳.慢性阻塞性肺疾病与肺癌的关联性研究概述[J].西部中医药,2022,35(7):140-143.

文章来源:崔学容,蒋幼凡.慢性阻塞性肺疾病与肺癌发病关联性及其机制的研究进展[J].现代临床医学,2024,50(01):73-76.