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肺癌组织中PD-L1与dMMR相关蛋白表达的关系及其临床意义

2024-06-04 151 上传者：管理员

摘要：目的探讨肺癌组织中PD-L1与dMMR相关蛋白表达的关系及其临床意义。方法收集行肺部根治手术且均确诊为肺癌患者石蜡标本71例(癌组织、癌旁组织)及其相关临床资料。采用免疫组织化学染色法检测癌组织和癌旁组织中PD-L1、dMMR相关蛋白的表达情况及临床意义。结果肺癌组织PD-L1、dMMR相关蛋白阳性表达均高于癌旁组织，P<0.05。PD-L1表达与肺癌患者T分期、TNM分期有关(P<0.05),与性别、年龄、N分期无关(P>0.05)。dMMR相关蛋白表达与肺癌患者TNM分期有关(P<0.05),与性别、年龄、T分期、N分期无关(P>0.05)。PD-L1表达与dMMR呈明显正相关性(γ=0.296,P=0.022)。将患者分为复发组和未复发组，多因素Logistic回归分析发现PD-L1是复发的危险因素(P<0.05),而dMMR并不是复发的危险因素(P>0.05)。结论 PD-L1及dMMR相关蛋白在肺癌中具有高表达，其中PD-L1为肿瘤复发的风险因素。

关键词：
dMMR
PD-L1
复发
肺癌
非小细胞肺癌
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肺癌为常见恶性肿瘤疾病之一，80%的肺癌是非小细胞肺癌。56%的肺癌患者在早期不能被明确诊断，因为肺癌的早期并没有明显的症状，仅仅只有15%的肺癌病人可以在早期被确诊[1]。肺癌患者经标准治疗后依旧存在较高复发率和转移率[2]。对于此类患者，传统治疗效果并不理想，因此积极寻找有效治疗手段尤为重要。近几年，免疫检查点抑制剂的疗法在多种肿瘤疾病中发展迅速，尤其在晚期癌症患者中获益较明显，有望成为新型治疗方案[3]。程序性死亡配体1(PD-L1)及错配修复功能缺陷(dMMR)/高频微卫星不稳定(MSI-H)是免疫检查点抑制剂发挥作用的关键指标，dMMR表示4个重要基因MLH1、PMS2、MSH2、MSH6中有1个或多个基因突变，引起上述基因编码的蛋白出现缺失，属于dMMR肿瘤[4]。相关研究称[5],免疫检查点抑制剂治疗用于dMMR/MSI-H实体瘤患者，其疗效与肿瘤组织类型无关，患者均能获取最佳疗效。由此，积极检测肺癌组织中PD-L1及MMR相关蛋白表达对于筛选可能从免疫中获益的患者意义重大。

1、资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2020年1月在本院就诊进行肺部根治手术且均确诊为肺癌患者石蜡标本71例(癌组织、癌旁组织)和相关临床资料。其中男性32例，女性39例；年龄<62 岁33例，≥62 岁38例；T分期：T1期61例，T2期7例，T3期3例；N分期：N0期61例，N1～N2期10例；TNM分期：Ⅰ期59例，Ⅱ期5例，Ⅲa期7例。

1.2 研究方法

4%甲醛溶液固定标本组织，石蜡包埋，切片、烤片、脱蜡、水化，抗原修复，阻断内源性过氧化氢酶活性，滴加一抗(PD-L1、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2),常温孵育1.5 h, 二抗孵育30 min, DAB显色1.5 min, 予以去离子水终止显色，苏木精复染，酒精分化、脱水，中性树脂封固。阳性组织作为阳性对照，以PBS代替一抗作为阴性对照。PD-L1蛋白定位于细胞质、细胞膜，阳性染色≥1%为PD-L1阳性，MMR相关蛋白均定位于细胞核，任一细胞表达阳性即可判定阳性，所有细胞表达阴性即判定为蛋白缺失，4种蛋白任一蛋白表达缺失即为dMMR。

1.3 统计学方法

将本次研究中所涉及到的两组患者的数据均录入到SPSS 25.0软件中，针对两组中的计量资料进行表述时，通过t值对检验结果进行检验，通过进行，对于计数资料进行表述，通过χ2对结果获取，当P<0.05表明存在显著性差异。

2、结果

2.1 PD-L1、dMMR相关蛋白免疫组织化学染色结果

肺癌组织PD-L1、dMMR相关蛋白阳性表达均高于癌旁组织，P<0.05,见表1。

表1 PD-L1、dMMR相关蛋白免疫组织化学染色结果/例

2.2 肺癌患者临床病理特征与PD-L1表达的关系

PD-L1表达与肺癌患者T分期、TNM分期有关，P<0.05,与性别、年龄、N分期无关，P>0.05。见表2。

2.3 肺癌患者临床病理特征与dMMR相关蛋白的关系

dMMR相关蛋白表达与肺癌患者TNM分期有关，P<0.05,与性别、年龄、T分期、N分期无关，P>0.05。见表3。

2.4 PD-L1表达与dMMR相关蛋白表达的关系

PD-L1表达与dMMR呈明显正相关性，γ=0.296,P=0.022,见表4。

表2 肺癌患者临床病理特征与PD-L1表达的关系/例

表3 肺癌患者临床病理特征与dMMR相关蛋白的关系/例

表4 PD-L1与dMMR相关蛋白表达的关系

2.5 多因素分析肺癌PD-L1及dMMR表达与患者预后的关系

将患者分为复发组和未复发组，多因素Logistic回归分析发现PD-L1是复发的危险因素，P<0.05;而dMMR并不是复发的危险因素，P>0.05。见表5。

表5 多因素分析肺癌PD-L1及dMMR与患者预后

3、讨论

PD-1为免疫共抑制分子，PD-L1是其发挥作用的主要配体。PD-L1与PD-1相互作用，可激活下游信号并抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，促进肿瘤细胞免疫逃逸[6]。由此说明PD-L1高表达与肿瘤疾病进展及不良预后之间存在关系。PD-L1也是评估免疫疗效关键指标。李慧等[7]研究报道，PD-L1低表达于效应T细胞，高表达于肿瘤组织，其认为这与外周血循环肿瘤细胞数目少有关。又如覃玲艳等[8]发现，PD-L1在非小细胞肺癌恶性胸水中的阳性率为42.3%,其表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移、其他脏器转移相关，说明抑制PD-L1信号可以延缓肿瘤在体内的生长和转移，推测免疫检查点抑制剂可能对非小细胞肺癌患者有效。本次研究结果发现，PD-L1在癌组织中阳性表达率为19.72%(14/71),且还发现，T分期、TNM分期与PD-L1表达有关，P<0.05,与N分期无关。PD-L1高表达的肿瘤直径更大，且更易发生血管侵犯、血管转移、肿瘤浸润等。与目前相关研究报道具有一致性[7]。

研究称[9],dMMR/MSI-H肿瘤存在高突变特点，此类患者可从免疫检查点抑制剂获益，且与肿瘤组织种类、来源等均无关。2017年，FDA批准帕博丽珠单抗用于经治无效且无其他替换方案dMMR/MSI晚期实体瘤的治疗。由此，免疫治疗可能成为一种新型的治疗方案。免疫组化和PCR均可检测dMMR/MSI状态，符合率可达到93%。因免疫组化成本低，ESMO指南推荐先采用免疫组化法检测。dMMR与肺癌研究少，多集中在甲状腺癌、结直肠癌。研究称[10],60例甲状腺癌患者40.0%为pMMR肿瘤，60.0%为dMMR肿瘤，dMMR型与无淋巴结转移和肿瘤分期相关，且与患者有更好的预后相关，PD-L1+/pMMR患者与肿瘤更高恶性程度有关。唐秀珺等[11]称，93例结直肠癌患者中pMMR组31例，dMMR组62例，dMMR组致病体细胞BRAF、MLH1、MSH2和MSH6基因突变率高于pMMR组。本次研究结果显示，dMMR型肿瘤占比高于pMMR,dMMR型肺癌较少出现淋巴结转移，且分期较早，表明dMMR/MSI-H为肺癌的早期事件。相关性分析显示，PD-L1与dMMR呈明显正相关性，γ=0.296,P=0.022,表明两种蛋白可能存在相互促进作用。多因素分析显示，PD-L1是复发的危险因素，P<0.05,而dMMR并不是复发的危险因素，表明可通过监测PD-L1表达评估患者预后。

综上所述，PD-L1及dMMR相关蛋白在肺癌中具有高表达，其中PD-L1为肿瘤复发的风险因素。PD-L1及dMMR联合监测有望更加准确筛选免疫获益者，在指导治疗方面具有重要意义。

参考文献:

[1]黄虎,邢雅昶,韩星伟,等.低剂量穿刺活检联合癌胚抗原､细胞角质蛋白19片段抗原21-1检测对肺癌的诊断价值[J].癌症进展,2022,20(4):365-367,431.

[2]张耀森,卢国杰,钟惠铃,等.术前控制营养状态评分对非小细胞肺癌患者根治术后复发转移的预测价值分析[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(4):71-75.

[3]房进,胡若愚,薛涛.新辅助免疫检查点抑制剂用于非小细胞肺癌治疗的研究进展[J].东南大学学报(医学版),2022,41(2):273-278.

[4]王钰聪,徐英辉,李宏伟,等.PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].吉林大学学报(医学版),2019,45(4):965-970.

[5]杜永浩,张丹丹,JULIEN MICHAEL PAXON,等.肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎的临床特征及CT征象分析[J].实用放射学杂志,2022,38(10):1590-1593.

[6]宋娜莎.PD-1/PD-L1通路相关精准靶向治疗对肺癌患者预后及NSE､CYFRA21-1和CA19-9水平的影响分析[J].实用癌症杂志,2022,37(8):1309-1311,1319.

[7]李慧,刘岩,柳影,等.CTLA-4､PD-1和PD-L1在小细胞肺癌外周血中的分布及临床意义[J].中国肺癌杂志,2017,20(11):755-760.

[8]覃玲艳,顾冬梅,郭凌川,等.非小细胞肺癌恶性胸水中PD-L1(22C3)的表达及其临床意义[J].临床与实验病理学杂志,2022,38(1):93-96.

[9]邱萌,杨冬阳.帕博利珠单抗对比标准治疗在MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患者一线治疗的疗效和安全性[J].循证医学,2020,20(4):227-231.

[10]邱燕如,戴毅君,江振健,等.甲状腺滤泡癌组织中PD-L1与dMMR相关蛋白表达的关系及其临床意义[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2021,28(3):269-274.