在肺癌研究中，需要选用科学合理的统计学分析方法[1]。目前，肺癌作为一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均处于较高水平，对人类健康造成威胁[2]。因此，对肺癌的研究至关重要，可以帮助我们更好地理解其发病机制和影响因素，为预防和治疗提供科学依据。在肺癌研究中，科学合理的统计学分析方法是不可或缺的工具。通过对大量的临床数据进行分析和挖掘，可以揭示肺癌的发病规律、影响因素以及预后情况，为制定有效的预防和治疗策略提供重要参考。在这一过程中，贝叶斯模型(bayesian model)作为一种强大的统计学方法，因其能够灵活处理不确定性和复杂关系而备受研究者青睐[3]。然而，尽管贝叶斯模型在肺癌研究中有着广泛的应用，但目前的综述较为有限。对于贝叶斯模型在肺癌研究中具体模型的选择，缺乏系统性的总结和指导，是当前肺癌研究中存在的问题。因此，本文旨在探讨贝叶斯模型在肺癌发病和死亡影响因素相关研究中的应用情况。通过系统地梳理和分析相关文献，帮助研究者更好地了解贝叶斯统计方法在肺癌研究中的应用现状，为其选择合适的贝叶斯统计方法提供指导和参考。

1、背景

1.1 贝叶斯定理和贝叶斯方法简介

贝叶斯定理是关于随机事件A和B的条件概率(或边缘概率)的一则定理。其中P(A | B)是指在B发生的情况下A发生的可能性。而贝叶斯方法则是基于贝叶斯定理而发展起来的用于系统地阐述和解决统计问题的方法，而利用贝叶斯定理的方式依赖于一个统计学家如何看待“概率”的基本概念[4]。一个完整的贝叶斯分析包括数据分析、概率模型的构造、先验信息及效应函数的假设和最后的决策[5]。贝叶斯推断的基本方法：将关于未知参数的先验信息和样本信息综合，根据贝叶斯定理得出后验信息，然后再根据后验信息推断未知参数。

在贝叶斯推断问题中，我们要推断的参数为θ,样本为x。用公式表示为：π (θ)⊕P(x|θ) →π(θ|x),其中符号⊕表示为贝叶斯公式的作用。基本贝叶斯公式为：

π(θ|x)=[π(θ)P(x|θ)]/[∫θπ(θ)P(x|θ)]

其中θ为所要推断的参数， x为样本，π(θ)为先验分布，P(x|θ)为样本信息，π(θ|x)为后验分布[6]。

1.2 贝叶斯模型的应用

贝叶斯方法目前在机器学习、统计学和许多应用人工智能领域(如自然语言处理、图像分析等)等都有较多应用[7]。常见的贝叶斯模型有标准贝叶斯模型(standard bayesian model)、经验贝叶斯模型(empirical bayesian model)、分层贝叶斯模型(hierarchical bayesian model)及完全贝叶斯模型(full bayesian model)等。

贝叶斯模型对数据的解释结果主要是由贝叶斯先验分布和最后对参数的计算方法两方面决定。对于参数的计算方法主要存在着经验贝叶斯方法和完全贝叶斯方法，现在已经认为完全贝叶斯方法对于参数估计效果更佳。而另一方面，不同的先验分布也将决定最终数据的解释效果。从这两点来说，统计模型就是贝叶斯统计分析中不同的先验分布[8]。贝叶斯模型通过自相关、异质性分量和偏差信息标准(deviance information criteria, DIC)的方差等标准进行全局和局部分析，多变量疾病测绘方法的联合建模[9,10,11,12]使得空间分析领域得到了相当大的进步。

目前，贝叶斯模型已广泛应用在医学研究的各个领域。其研究的数据主要涉及了遗传数据、纵向数据、生存数据、时空数据以及处理过程中存在缺失数据和误分类数据[13]。贝叶斯模型在医学领域中用于研究多种疾病，大多数贝叶斯模型的应用集中这些疾病上：心脏疾病、癌症、心理障碍和肺部疾病[14]。另外，贝叶斯方法也被用于加速罕见疾病药物开发，为治疗罕见病提供支持[15]。

1.3 肺癌的流行现状

根据GLOBOCAN 2020,肺癌是第二常见的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因，预计2020年约有220万肺癌新发病例和180万肺癌死亡病例，在2020年的全球肺癌新发病例中，约有37%来自中国[16]。肺癌在中国的发病率和死亡率均较高，对社会的负担 较重。2016年中国有约828 100例新的肺癌病例(男性549 800例，女性278 300例)和约657 000例肺癌死亡病例(男性454 700例，女性202 300例)[17]。

在中国，肺癌的发病率和死亡率在不同地区和人群有所不同。根据2022年国家癌症中心公布的数据可以得出(本次报告发布数据为全国肿瘤登记中心收集汇总全国肿瘤登记处2016年登记资料):东部地区的人群患肺癌的风险可能比西部地区的人群更高；男性肺癌的发病率和死亡率高于女性，肺癌是男性癌症中居于首位的癌症种类；2000-2016年肺癌的发病率在女性中呈现上升的趋势，肺癌的死亡率在男性和女性中均呈现下降的趋势。

1.4 肺癌研究中模型的应用

在肺癌研究领域中，研究者们使用过多种统计分析模型，有广义Poisson回归模型(generalized poisson regression model)、分组cox模型(stratified cox model)、年龄-时期-队列泊松回归模型(age-period-cohort poisson regression model)、时空地理加权回归模型(spatio-temporal geographically weighted regression model)、现时法统计模型(time-dependent statistical model)等[18,19,20,21,22]。

近年来，贝叶斯模型被广泛用于肺癌领域的研究中，如KAFLE等人[23]通过建立贝叶斯模型来描述肺癌的死亡率趋势。贝叶斯模型之所以能够在肺癌研究中被广泛应用，是因为该模型具有优越性。

贝叶斯方法极具鲁棒性，可以用于处理不确定性和不完整的数据。它可以通过引入先验概率将先前的知识和新数据结合起来。此外，贝叶斯方法可以处理复杂的模型和高维数据，它可以通过马尔科夫链蒙特卡罗(Markov chain Monte Carlo, MCMC)等技术来估计后验分布。这些特点使得贝叶斯方法在肺癌研究中非常有用。而且，贝叶斯统计学基于生物学可能性，可能会比传统的基于正态分布的检验更适合临床数据[24]。

贝叶斯模型在肺癌研究中的应用也具有优越性。例如，贝叶斯网络可以用于提供个性化的生存估计和治疗选择建议[25]。还有研究指出贝叶斯模型可以用于评估肺癌患者的生存率和治疗选择，以及评估不同癌症部位和肿瘤分期受不同并发症影响的情况[26]。

2、肺癌研究中的贝叶斯模型

2.1 贝叶斯时空模型

贝叶斯时空模型(bayesian spatio-temporal model)是为分析时空数据资料中蕴含的时间和空间信息而建立的数学模型。该模型可有效研究疾病与相关因素之间的关系，能够为疾病预测及分析决策提供科学支撑和理论依据。在郭玉珠等人[27]对黑龙江省肺癌死亡风险和影响因素的研究中，使用了贝叶斯时空模型，分析其时空演变模式及与已知解释变量间的关系，该研究用该模型估计黑龙江省肺癌标化死亡比(standard mortality ratio, SMR),并分析肺癌SMR的影响因素。贝叶斯时空模型与传统的统计模型相比，能够更全面地考虑到肺癌危险因素之间时间和空间的相关性，从而使得疾病风险的估计更加准确。

2.2 动态贝叶斯网络模型

动态贝叶斯网络(dynamic bayesian network, DBN)是一种概率图模型，它可以表示变量之间随时间变化的关系。DBN被广泛应用于很多领域，如生物信息学、神经科学和地理信息科学等。该模型通常用于研究时间序列数据，以建模和预测随时间变化的过程。该模型能够处理不确定性和不完整的数据，表示变量之间的因果关系，具有很好的可解释性，但是对于大型网络，推理可能会变得复杂并且计算量很大。在美国一项研究中[28],研究者利用DBN处理国家肺癌筛查试验(national lung screening trial, NLST)的数据，以预测高风险患者的肺癌发病率。

2.3 贝叶斯年龄-时期-队列模型

贝叶斯年龄-时期-队列模型(bayesian age-period-cohort model, BAPC),这种模型用于预测未来癌症发病率。它通过拟合过去的癌症诊断数量来预测未来的癌症发病率。在BAPC模型中，年龄、时期和队列效应反映了潜在的过程，比如风险因素的变化、干预措施或诊断实践的变化。因此，可以在不预测潜在过程的情况下用BAPC模型获得对未来癌症负担的估计。研究者使用BAPC模型来预测澳大利亚未来癌症发病率，他们将澳大利亚从1982年至2016年的七种主要癌症种类的诊断数量拟合到BAPC模型中，预测到2031年[29]。BAPC模型运用起来有很多好处，但是这个模型也有一些局限性。它假设过去观察到的年龄、时期和队列趋势将在未来继续下去，但实际情况是我们无法确定这个假设在多大程度上是有效的。另外，如果发生大的、无法预见的变化(例如风险因素的大幅减少或者增加),那么经该模型预测的发病率可能会被高估(或低估)。

2.4 贝叶斯区域年龄组模型

贝叶斯区域年龄组模型(bayesian area-age-period-cohort model, BAAPC)即贝叶斯AAPC模型。传统的AAPC模型能够同时研究时间的演变和疾病风险的空间模式[30]。区域间的相互作用可以降低传统AAPC模型的识别负担[31,32]。但传统的AAPC模型仍然存在一些问题，例如缺乏生物似然性以及难以解释时间因素(特别是年龄)等。

2013年XU等人[33]在传统AAPC模型的基础上开发了贝叶斯AAPC模型。XU等人将这种模型应用于爱荷华州南部及人口密集地区的肺癌死亡率研究中，结果表明，贝叶斯AAPC模型可用于估计肺癌风险及疾病的年龄影响。但在拟合的模型中，不可识别性是常见的问题。考虑到可识别性的问题，他们还为模型增加了模型约束，将年龄、时期和队列效应集中到平均值上。研究发现贝叶斯AAPC模型可替代传统的AAPC模型，用于研究癌症死亡率的空间-时间模式。贝叶斯AAPC模型性能较高，还能够解释其生物学意义。此外，未来的研究中还需要认真考虑模型的可识别性问题，寻找更好且有效的处理方法。

2.5 贝叶斯回归模型

2.5.1 贝叶斯空间分位数回归模型

空间分位数回归是将空间模型和分位数回归方法结合起来的一种技术。分位数回归旨在以协变量为条件对结果分布的每个分位数进行建模[34]。当贝叶斯空间分位数回归模型(bayesian spatial quantile regression model, BSQR)的解释变量矩阵被一组空间共同潜在因素部分定义，可以将其称为广义潜在空间分位数回归模型(generalized-latent-spatial-quantile regression model, GLSQR)。GLSQR模型是以贝叶斯方法估计完整模型，并通过MCMC方法逐级进行后验推理的模型[8],能解释协变量和自变量之间的关系，与常用的分位数回归模型相比有更多优点。然而，GLSQR模型同时也存在可识别性问题。如果模型参数的多个值产生相同的似然函数值，就会出现模型可识别性问题，因此通常需要约束条件来使所有参数都是可估计的。

在肺癌相关研究中，发现氡气可能是肺癌的发病原因。FONTANELLA等人[35]在2015年通过MCMC方法在贝叶斯框架中进行拟合，使用GLSQR模型在意大利阿布鲁佐地区的拉奎拉区研究了地质因素、土壤性质、建筑特征等可能影响室内氡浓度的因素进行分析，评估了单个变量对室内氡浓度的影响，人群对氡的暴露程度，并确定了易发生室内氡浓度高的地区。此外，这个模型还能够评估辐射测量和地质之间直接和间接的共同影响因素。使用GLSQR模型能够大大简化这个研究所涉及到的问题。目前的研究已经明确了氡是导致肺癌的重要因素，因此通过GLSQR模型对氡浓度影响因素的分析，将有助于进一步对肺癌进行探讨研究。

2.5.2 贝叶斯空间逻辑回归模型

2015年，JURGENS等人[36]将贝叶斯空间逻辑回归模型(bayesian spatial logistic regression model, BSLR)用于分析1992年瑞士健康调查中的性别特定吸烟率数据，以评估吸烟行为在语言区域和城市化水平上的差异。通过这个模型可以评估出观测值与不同影响因素之间的相关性。同时该研究将模型用于评估特定年龄或性别的吸烟流行率情况。但由于逻辑回归模型本身存在一定的局限性，例如对多重共线性数据比较敏感、不能用于解决非线性问题等，可能会限制其评估的准确性。

2.5.3 贝叶斯负二项回归模型

在缺乏完整的时间和空间吸烟数据的情况下，JURGENS等人[36]为研究瑞士吸烟的时空模式，使用能够观察到的肺癌死亡率资料作为代替来间接评估吸烟行为的空间模式，使用的模型是具有贝叶斯条件自回归随机效应的贝叶斯负二项回归模型(bayesian negative binomial regression model, BNBR),用这个模型将特定性别的肺癌死亡率进行拟合，排除了除吸烟以外的危险因素(氡、PM10和NO2)对肺癌死亡率的影响。

2.6 分层贝叶斯模型

一般情况下，研究中所收集的数据呈现为多级或者多层的结构，因此为了适应多尺度空间数据结构特点衍生出分层贝叶斯模型(hierarchal bayesian model)。分层贝叶斯模型的基本方法是对参数θi提出先验分布，并进行贝叶斯估计获得贝叶斯后验分布，并通过MCMC方法进行后验分布的计算，最终获得θi的估计值。分层贝叶斯主要包括3个层次：① Poisson或者Binomial分布函数构建；②广义线性混合模型的转化；③贝叶斯先验分布设定和后验分布估计[7]。

2.6.1 贝叶斯分层时空模型

在过去十几年中，贝叶斯分层时空模型(hierarchical spatio-temporal model)已被广泛用于疾病分析[37,38,39]。这种方法使得能够估计协变量调整的平滑图，突出显示疾病模式并探索协变量效应[40]。JENWITHEESUK等人[41]使用了来自泰国人口癌症数据和美国国家航空航天局地球观测信息的两个主要数据库，探索每种气溶胶的六年积累与肺癌发病率之间的关联。JURGENS等人[40]在2013年基于贝叶斯分层时空模型探讨了在不同年龄别和性别亚组的瑞士肺癌和烟草相关癌症死亡率的时空模式。同时还探讨了农村和城市生活差异、语言区域对这些癌症死亡率的影响。但是，由于贝叶斯分层时空模型只适用于空间多尺度分析，这导致其应用存在一定的局限性。

2.6.2 贝叶斯分层空间模型

单变量和多变量均可建立贝叶斯分层空间模型(hierarchical bayesian spatial model, HBSM)。其中，多元HBSM为空间变化提供一个更加灵活且有意义的模型，它能够显示各种癌症之间未知的关联。此外，运用HBSM的DIC值的变化可以用于识别最可信的空间模型与其他竞争空间竞争模型，并检测出高风险群集[42]。但是，由于HBSM需要使用近似矩阵，因此需要考虑该矩阵选择的相关问题。

2015年，MARI-DELL' OLMO等人[43]分析15个欧洲城市包括肺癌在内的9个小领域的特殊死亡原因 ,使用了HBSM估计平均的标准化死亡率，最终得出的结论是，在北欧城市和斯洛伐克科希策，肺癌死亡率与社会经济剥夺指数呈正相关，但在南欧城市，这种关系是不存在甚至是负相关的。

2.6.3 具有空间平滑条件自回归先验的贝叶斯分层模型

空间流行病学领域的疾病绘图可以了解疾病风险的空间格局，它一个目的是确定出现疾病风险较高的地区，以便进行公共卫生干预。但具有空间平滑条件自回归先验的贝叶斯分层模型(bayesian hierarchical models with a spatially smooth conditional)无法识别高风险群集的空间范围， ANDERSON等人[44]为解决这个问题，确定疾病风险空间格局的不连续性，用以识别出高风险和低风险集群的空间范围。通过模拟研究提出了一个两阶段的解决方案，这个方案是空间适应的层次聚类技术与条件自回归模型的融合。该研究用包括肺癌在内的呼吸系统疾病风险研究来说明。研究中，这个模型表现良好，特别是使用贝叶斯正则化高斯混合的后验分类步骤优于目前广泛应用的贝叶斯时空模型，即BYM模型(besag, york and mollie model)。观察到风险估计和集群识别的性能提高，可能是因为该方法尝试估计数据中的集群结构。相比之下，后验分类方法使用BYM模型估计平滑风险面，并尝试从该平滑表面识别簇。但是，当每个区域单位中的病例数少于25例时，该方法存在不能准确识别正确集群结构的可能。

2.6.4 贝叶斯分层泊松回归模型

稀疏数据由于有过多的零，违反了传统泊松模型的假设，稀疏数据的建模变得具有挑战性。但是，通过聚集来减少稀疏性可能导致对风险的估计有偏差，因此需要在分类数据的水平上找到解决方案。SONG等人[45]在贝叶斯分层结构框架内研究了泊松模型与其他不同的统计方法。SONG等人在模拟数据的基础上，将所提出的模型与传统的泊松模型和零膨胀模型进行了比较。结果表明，在基于DIC和均方预测误差的应用中，稀疏泊松卷积模型优于其它模型。

BREUGELMANS等人[46]2013年在研究荷兰一家大型钢铁厂周围癌症发病率的空间分布及其与历史暴露的关联时，使用了贝叶斯分层泊松回归模型(bayesian hierarchical poisson regression model)分析数据。他们根据邮政编码人群的年龄和性别分布，使用整个研究区域的肺癌病例的年龄和性别分布作为参考人群，通过间接标准化计算每个邮政编码区域的肺癌病例预期数量。在计算每年指标变量时引用了泊松回归模型。该模型随后扩展成为具有条件自回归空间相关结构的贝叶斯分层泊松回归模型，以确定空间平滑后的预期发生率。不过由于空气污染物浓度在时间和空间上可能具有高度相关性，因此不可能区分每种污染物的单独影响，关联评估中不能排除早期空气污染可能导致肺癌风险的增加，这使该模型在估计效应的过程中存在一定的局限性。

2.7 完全贝叶斯模型

完全贝叶斯模型(full bayesian model)可用于估计标准化发病率。与直接从调查的数据中获得危险因素流行率相比，完全贝叶斯模型具有一些关键优势。当计算小计数的小地理区域的发病率时，该模型结果可以识别危险因素流行率中的详细、高分辨率异质性。此外，该模型允许在分析中考虑协变量，这可能有助于解释危险因素流行率估计的差异是否可能是由于社会经济地位的潜在差异所致[47]。但该模型受到复杂样本调查设计的限制，由于个人被抽样的概率不相等，可能需要重新调整调查权重，然而，WinBUGS软件目前不支持贝叶斯模型的抽样权重。

MAHAKI等人[48]在2011年对伊朗30个地区肺癌等肿瘤及其危险因素的研究中，使用完全贝叶斯模型用于估算标准发病率。SELISKE等人[47]也将完全贝叶斯模型应用于复杂样本调查数据的研究，以识别具有变化危险因素流行率的微观区域，并考虑空间相关性和其他协变量。微观区域分析技术的应用有助于为公共卫生规划确定区域，并可能对相关慢性病结果的监测和研究建模提供信息。

2.8 贝叶斯共享分量模型

共享分量模型的使用近年来大大增加。在一些文献中已经讨论了其对不同数据结构的可行性，实用性和适用性[49,50]。贝叶斯共享分量模型的关键思想是能够包含一些疾病亚型可以共享的几个空间组件(风险因素)。这些潜在组分作为未测量的危险因素的替代。对于每个风险因素，我们将分配权重来确定该组分对每种相关疾病的相对贡献，并代表相关疾病的变化。MAHAKI等人[48]为了探索伊朗包括肺癌在内的7种癌症发病率和5种危险因素(吸烟、超重、水果蔬菜消费不足、社会经济状况和身体活动低)的空间相关性模式，评估和绘制其相应的相对风险、检测地理变异、并评估每个癌症的危险因素的相对权重。使用了贝叶斯共享分量模型(bayesian shared component model)建立7种癌症的共同发病率，结果发现包括肺癌在内的7个癌症的多变量共享分量模型相对于个体建模在DIC方面实现了显著改善。这种改善是由于减少的后向偏差以及联合建模所需的有效参数数量较少引起的。

虽然，比起常见的个体建模BYM模型，7种癌症的联合模型在DIC方面取得了相当大的进步。但是这项研究中仍然存在一些缺陷，例如无法获得5个风险因素在个人层面上的数据，因而只能在省级层面进行分析，而且区域层面的风险估计可能无法反映个人层面的风险估计[51]。此外，该模型假设共享组件之间是独立的，这种假设在现实中可能是不准确的，而且该模型也无法评估协变量之间可能的相互作用。

3、结论与展望

以上综述了一些较新开发出来的贝叶斯模型或者是基于复杂的公共卫生数据进行改进的贝叶斯模型，具体情况总结见表1。

在当代国内的医学研究中，各种贝叶斯统计模型层出不穷，一方面促进了医学研究中贝叶斯统计应用的发展，但另一方面，由于对这些模型的介绍缺乏系统性，给工作者的学习及在实际应用中带来一定困难。因此系统地介绍这些模型是很有意义的[52]。随着医学研究的进展，经典统计在解决某些问题时存在不足，而贝叶斯统计恰好能够弥补经典统计的这些不足，通过结合实际工作的需要以及研究的特点选择合适的贝叶斯统计模型，将有利于医学研究的进展。目前贝叶斯统计在国内健康领域已占据重要地位，但在肺癌研究上的应用还较少，在肺癌领域应用上还有很大的探索空间。

表1 肺癌和其他肿瘤研究中的贝叶斯模型及其适用性

参考文献:

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文章来源:弋杰,郭纯纯,庄金满,等.贝叶斯模型在肺癌发病和死亡影响因素相关研究中的应用[J].现代肿瘤医学,2024,32(13):2485-2491.