小细胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)占临床所诊断肺癌的15%[1],其恶性程度极高，肿瘤细胞克隆和肿瘤体积倍增速度快，易出现早期远处转移和获得性耐药[2]。SCLC一线标准化疗方案的缓解率(response rate, RR)较高，但几乎所有患者会在初始治疗1年内复发或进展[3,4,5]。复发或进展后二线化疗方案的选择一般取决于肿瘤对一线治疗的反应及其持续时间[6]。目前关于SCLC二线化疗方案的临床研究相对进展缓慢。欧美国家和我国的临床指南推荐二线采用入组临床研究显示临床获益的药物或者拓扑替康(topotecan, TPT)治疗。化疗药物氨柔比星(amrubicin, AMR)、伊立替康(irinotecan, CPT-11)、紫杉醇(paclitaxel, PTX)、多西他赛(docetaxel, DXL)等药物对SCLC也具有一定的疗效[7,8,9,10],免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)纳武单抗(Nivolumab, Opdivo)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab, Keytruda)因在临床研究中显示出临床获益也被列入SCLC复发后可选方案[11,12,13,14]。为获得更好的随访生存时间，本研究入组2010年01月至2014年12月患者，故靶向及ICIs治疗并未列入本回顾性研究。本研究旨在通过分析SCLC患者二线化疗的近期疗效、远期生存和毒副反应差异，以及对生存的影响因素，为临床治疗SCLC提供参考。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2010年01月至2014年12月于解放军总医院第五医学中心(原解放军第307医院)住院诊治的152例经病理学确诊的SCLC患者。一线治疗均接受了铂类联合依托泊苷的两药方案化疗，进展后均给予了二线方案化疗。根据一线治疗疗效不同将其分为3组：敏感型复发组共69例(45.4%);耐药型复发组共67例(44.1%);难治型复发组共16例(10.5%)。3组之间在年龄、性别、治疗前东部肿瘤协作组体力状态评分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS)、分期、治疗周期数等特征上平衡较好，具有可比性。收集患者相关临床数据及生存时间[总生存时间(overall survival, OS)、无进展生存时间(progression-free survival, PFS)]、近期疗效[完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、稳定(stable disease, SD)、进展(progressive disease, PD)]。疾病分期参照美国退伍军人肺癌研究组(Veterans Administration Lung Study Group, VALG)所制定标准，分为局限期(limited disease, LD)与广泛期(extensive disease, ED)[15]。

1.2分析方法

所有患者均有影像学可评估的靶病灶，采用ECOG PS 5分法对患者进行体力评分，近期疗效采用实体肿瘤疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1)评价，血液学毒性依据常见不良反应评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v3.0)评定，二线OS/PFS指患者开始二线治疗至死亡/进展的时间(月)。

本研究分析的重点在于SCLC二线化疗生存获益的比较及潜在的预后因素上，包括年龄、性别、吸烟情况、一线治疗疗效、一线治疗的反应、复发的类型、二线治疗时的体力评分(ECOG PS)、二线疗效、转移部位等。复发的类型分为敏感型(sensitive disease)、耐药型(resistance disease)或难治型(refractory disease)[6]。敏感型复发指一线化疗后至复发或进展的间隔时间>90 d,耐药型复发指这段时间≤90 d,而难治型复发指对一线治疗无缓解或一线治疗过程中出现进展[7]。敏感型复发患者二线治疗采用原一线方案；耐药/难治型复发患者二线治疗采用不同于一线的二线方案。二线方案包含4类：①一线含铂原方案；②含CPT-11的方案；③含PTX/DXL的方案；④含TPT的方案。

1.3统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件分析。组间临床资料及疗效比较行χ2检验；生存时间采用t检 验；Kaplan-Meier法计算生存率并采用Log-rank法检验和单因素生存分析预后；多因素预后分析采用Cox回归模型。P<0.05为差异具有统计学意义。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1二线治疗方案分析

敏感型复发的69例患者均采用原一线方案；耐药型复发的患者中，47例患者采用含CPT-11的方案，其余20例患者采用含TPT的方案；难治型复发的16例患者中9例采用含PTX/DXL的方案，7例采用含CPT-11的方案。所有患者中共12例ECOG PS为3分的患者二线方案为单药TPT方案。

2.2一线化疗近期疗效与二线化疗近期疗效的相关性

将患者一线化疗的近期疗效，与二线化疗的近期疗效进行相关性 分析表明，两者呈正相 关(P<0.001,rs=0.527,表1)。

表1一线化疗近期疗效与二线化疗近期疗效的相关性

2.3进展类型与二线化疗疗效的相关性

将不同进展类型患者的二线化疗近期疗效进行相关性分析，结果提示敏感型复发的患者较耐药/难治复发类型的患者获得更好的二线治疗反应(P=0.003,Z=-2.961,表2)。

表2 SCLC患者进展类型与二线化疗近期疗效的相关性

2.4进展类型与二线化疗生存的相关性

通过Kaplan-Meier法绘制敏感型组、耐药型组和难治型组的生存曲线，表明三组患者中位总OS分别 为14.0个月(95%CI为11.77～14.23)、11.0个月(95%CI为9.90～12.10)和9.5个月(95%CI为6.98～12.03),有明显统计学差异(P<0.001),生存 曲线见图1;三组患者二线化疗 中位PFS分别为3.4个月(95%CI为3.05～3.75)、3.4个月(95%CI为3.07～3.73)和1.8个月(95%CI为1.40～2.20),差异有统计学意义(P=0.021)。三组患者二线化疗中位OS分别为5.5个月(95%CI为4.81～6.19)、5.3个月(95%CI为4.93～5.70)和4.7个月(95%CI为2.74～5.66),差异无统计学意义(P=0.071)。

图1 SCLC患者不同复发类型的OS曲线  

2.5二线化疗生存与其他影响因素分析

二线化疗的客观缓解率(overall response rate, ORR)为39.5%,中位PFS为3.1个月(95%CI为2.87～3.53),二线化疗的中位OS为5.3个月(95%CI为4.91～5.69)。单因素分析结果表明，疾病诊断时的分期和ECOG PS评分、二线化疗前的ECOG PS评分、复发类型、肝转移、骨转移与二线化疗PFS相关(见表3,性别、年龄、吸烟史、脑转移等无明显差异的因素未在表中列出),而多因素分析结果则仅提示诊断时和二线化疗前的ECOG PS评分、肝转移、骨转移与二线化疗PFS相关(见表4)。

表3 SCLC二线化疗中位PFS的预测因素

表4 SCLC二线化疗PFS的多因素分析

对于二线化疗的OS,单因素分析提示，吸烟史、诊断时和二线化疗前的ECOG PS评分、肝转移、骨转移与二线化疗的OS相关(见表5,性别、年龄、诊断时分期、复发类型、脑转移等无明显差异的因素未在表中列出),而多因素分析仅提示诊断时及二线化疗前的ECOG PS评分、肝转移与其OS相关(见表6)。相关生存曲线分析见图2-4。

表5 SCLC二线化疗中位OS的预测因素

表6 SCLC二线化疗OS的多因素分析

图2诊断时ECOG PS评分不同的SCLC患者的二线化疗OS曲线 

图3二线化疗前ECOG PS评分不同的SCLC患者二线化疗OS曲线  

图4肝转移组与无肝转移组二线化疗OS曲线 

3、讨论

多年来，SCLC的二线治疗进展相对较缓慢，多项二线治疗方案未取得更好的生存获益，2023年的中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南推荐复发的SCLC根据一线治疗疗效，采用原方案或者拓泊替康、伊利替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、替莫唑胺、苯达莫司汀、芦比替丁(Lurbinectedin)等作为二线治疗方案，但仅拓泊替康为I类证据[16]。基于近年ICIs治疗在SCLC中的临床研究成果[12,13,14,15,16],美国国立综 合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南(The National Comprehensive Cancer Network practice guidelines 2024.V2)推荐SCLC患者的后续治疗(包括二线及之后的治疗)除上述方案外，可选择纳武单抗或帕博利珠单抗。考虑患者随访时间，本研究仅入组了2010年至2014年间采用二线化疗方案的SCLC患者，未入组近年来的ICIs方案患者。由于ICIs治疗与化疗基于完全不同的治疗原理，前者的疗效取决于患者的免疫状况及肿瘤微环境等复杂因素，相关的疗效预测因子如程序性死亡受体配体-1(programmed cell death 1-ligand 1,PD-L1)表达水平或者肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)尚未成熟，有待进一步临床研究探索[17,18,19]。

本研究共纳入了152例经一线治疗失败后采用二线化疗方案的SCLC患者，我们分析了其ORR、PFS和OS。这部分患者二线化疗方案的ORR为39.5%,符合曾报道的7%～73%[20,21,22],且明显低于一线标准化疗方案[23]。YOUNG[24]回顾性分析了232例行二线化疗的SCLC患者复发时评估的临床因素与这些患者对二线化疗或生存的反应之间的关系，结论是体力评分和对初始化疗的敏感性是接受二线化疗的复发性SCLC患者生存的重要预后因素。在本研究中，我们进一步对纳入患者的一线、二线化疗方案治疗的近期疗效进行了相关性分析，提示两者呈正相关，并且进一步的相关性分析表明对于一线治疗后出现复发或进展的时间大于90 d的敏感型患者，较出现快速进展的耐药、难治型复发患者能够获得更好的二线化疗近期缓解率。

同时本研究将不同进展类型患者的总OS、二线化疗PFS及OS分别进行了比较，并绘制了生存曲线，结果表明三组患者的中位总OS有明显差异，分别为14.0、11.0和9.5个月(P<0.001);敏感型组和耐药型组的二线PFS长于难治型组，但敏感型组与耐药型组接近。说明一线治疗后的进展类型与患者的OS和二线化疗的PFS相关。但三组患者的二线化疗OS比较差异并无统计学意义(P=0.071),其敏感型组、耐药型组和难治型组二线化疗的中位OS分别为5.5、5.3和4.7个月。以上结果表明一线化疗近期疗效较好的这部分患者，无论是一线化疗还是二线化疗，均具有更好的化疗敏感性和更好的生存获益，而一线治疗缓解较差的患者，经过换方案给予二线甚至多线治疗后，其二线化疗后的生存与一线缓解较好的患者二线化疗后的生存获益接近，HÉLÈNE等[25]也报道了类似的结论。

本研究对其他可能预测二线化疗PFS的因素进行统计学分析，单因素结果表明诊断时的疾病分期和ECOG PS评分、二线化疗前的ECOG PS评分、复发的类型、肝转移、骨转移与二线化疗的PFS相关。多因素分析则仅仅提示诊断时和二线化疗前的ECOG PS评分、肝转移、骨转移是影响二线化疗PFS的因素，这也符合既往文献报道[26]。骨转移对于二线化疗PFS的影响，可能是因为因骨转移导致的疼痛，除了可以直接影响患者一般状况外，疼痛导致的治疗依从性下降也是一个重要原因，同时针对骨转移部位的放疗，同样会影响到患者的一般状况和全身化疗的实施[27]。

对于其他可能影响二线化疗OS的因素进行单因素分析的结果表明，吸烟史、诊断时和二线化疗前的ECOG PS评分、肝转移、骨转移与二线化疗的OS相关。但针对以上相关预测因素的多因素分析则仅仅提示诊断时和二线化疗前的ECOG PS评分、肝转移与其OS相关，可以作为SCLC二线化疗的生存预测因素。已经发表的相关文献同样表明了ECOG PS评分是SCLC生存的独立预后因素[26]。

SCLC患者的二线化疗PFS和OS均与诊断时和二线化疗前的ECOG PS评分、肝转移相关，提示化疗前ECOG PS评分是预测患者化疗获益的重要因素之一，这与患者能否耐受多周期常规剂量的联合化疗相关，同时ECOG PS评分较好的患者能够更快地从化疗所致副反应中恢复[26]。而肝转移是否是影响患者生存的重要因素，既往的文献报道存在不同的结论，武春秋等[27]和MIURA等[28]曾报道了肝转移是广泛期SCLC患者生存的预后因素之一，而杨燕等[29]在一篇文章中却报道了脏器转移为影响生存的预后因素，但仅有肝转移不是影响生存的预后因素。临床中可以观察到存在肝转移的SCLC患者，其ECOG PS评分相对较差，治疗耐受性下降，并且肝功能损害可能会影响化疗的正常实施，这些都可能与患者的生存获益降低相关。

本研究通过分析SCLC二线化疗的ORR、PFS和OS的相关影响因素，提示ECOG PS评分、肝转移为二线化疗方案重要的预后因素，一线化疗方案疗效较好的患者能从二线化疗方案中得到更好的疗效和生存获益，对这部分患者的治疗进行更加科学的管理，探索新的治疗策略，可能对SCLC的治疗贡献更大。

参考文献:

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[22]王浩,郭俊俊,王锋刚,等.93例广泛期小细胞肺癌(SCLC)综合治疗的预后因素分析[J].现代肿瘤医学,2014,22(10):2315-2318.

[27]武春秋,张允清.CONUT评分对广泛期小细胞肺癌放化疗患者预后的预测价值[J].临床肿瘤学杂志,2023,28(3):235-240.

[29]杨燕,程倩倩,王威,等.LMR对广泛期小细胞肺癌一线化疗疗效和预后的预测价值[J].蚌埠医学院学报,2023,48(1):104-109.

基金资助:国家自然科学基金青年项目(编号:31900627);

文章来源:李治桦,李朝霞,陈俊男,等.二线化疗方案治疗小细胞肺癌的疗效及预后分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(15):2760-2766.