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益气化痰方与化学治疗对晚期痰瘀互结型非小细胞肺癌影响

2024-08-15 77 上传者：管理员

摘要：目的：观察益气化痰方联合化学治疗对晚期痰瘀互结型非小细胞肺癌的影响。方法：将106例晚期痰瘀互结型非小细胞肺癌患者按照1∶1的原则分为治疗组和对照组，每组53例。对照组给予化学治疗方案，于化学治疗第1天给予紫杉醇注射液135 mg/m2加入9 g/L生理盐水250 mL中，3 h滴完；注射用顺铂75 mg/m2加入9 g/L生理盐水500 mL中，静脉滴注。21 d用药1次。治疗组在对照组治疗基础上给予益气化痰方（药物组成：黄芪、仙鹤草、浙贝母、僵蚕、生半夏、白前、炙甘草）,1 d 1剂，水煎，早晚两次饭后30 min温服。两组均连续治疗21 d为1个治疗周期，治疗4个周期判定疗效。结果：治疗组完全缓解0例，部分缓解19例，疾病稳定31例，疾病进展3例，疾病控制率为94.34%（50/53）;对照组完全缓解0例，部分缓解16例，疾病稳定27例，疾病进展10例，疾病控制率为81.13%（43/53）。两组疾病控制情况对比，差异有统计学意义（P<0.05）。本次入组的106例患者中68例患者发生进展或死亡，治疗组中位无进展生存期（median progression-free survival, mPFS）为7.60个月（95%CI,5.62,9.58）,对照组mPFS为4.60个月（95%CI,3.84,5.36）,治疗组的mPFS较对照组更长（P<0.05）。治疗后，两组生活质量测定量表总积分较治疗前有所上升（P<0.01）,治疗组的中位数为111.0,高于对照组的108.0（P<0.05）。安全性分析结果显示，血液系统治疗组发生白细胞减少、肌酐升高的例数低于对照组（P<0.05）,非血液系统治疗组发生食欲减退、恶心呕吐的例数低于对照组（P<0.05）。结论：益气化痰方联合化学治疗能够延长晚期痰瘀互结型非小细胞肺癌无进展生存时间，提高治疗效果，改善患者生活质量，减轻化学治疗的毒副作用。

关键词：
多因素分析
无进展生存期
晚期非小细胞肺癌
生活质量
益气化痰方
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肺癌是发病率、病死率均较高的呼吸系统恶性肿瘤[1]。最新研究数据显示，2022年在全世界恶性肿瘤中肺癌的新发例数近250万，病死人数近180万，发病率及病死率均排名第一[2],严重威胁人类的生命健康。肺癌起病多呈隐匿性，早期常以咳嗽、咳痰、咯血及体质量下降为主要症状。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的主要病理类型，占肺癌总发病率的80%～85%[3-4]。75%的患者在确诊时已处于疾病晚期，已失去手术机会[5]。目前，多种治疗手段如放射治疗、化学治疗、靶向治疗和免疫治疗等对晚期NSCLC的预后并不乐观，Ⅲ期NSCLC患者的5年生存率仅为15%左右，而Ⅳ期患者的5年生存率更是低于5%,中位生存期仅7个月[6]。故如何提高晚期NSCLC患者的生存质量是当前亟待解决的重要问题。中医药以其独特的优势在肺癌的综合治疗中展现出重要作用[7]。2015年12月—2017年12月，笔者观察益气化痰方联合化学治疗对晚期痰瘀互结型NSCLC的影响，总结报的如下。

1、一般资料

选择河南省肿瘤医院确诊为Ⅲ～Ⅳ期痰瘀互结型NSCLC患者106例，按照1∶1的原则分为治疗组和对照组。治疗组53例，男34例，女19例；年龄51～77岁，平均(61.17±7.25)岁；病理类型为鳞癌者24例，腺癌29例；有并发症者17例，无并发症者36例；采用第7版国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会分期标准分为Ⅲ期者23例，Ⅳ期30例；转移部位有1处者31例，>1处者22例；美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分<2分者49例，2分者4例。对照组53例，男36例，女17例；年龄53～75岁，平均(61.17±7.25)岁；病理类型为鳞癌者27例，腺癌26例；有并发症者16例，无并发症者37例；分期为Ⅲ期者18例，Ⅳ期35例；转移部位有1处者25例，>1处者28例；ECOG评分<2分者48例，2分者5例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2、病例选择标准

2.1西医诊断标准

参照《中国原发性肺癌诊疗规范》[8]。病理学或组织学确诊为Ⅲ～Ⅳ期NSCLC,符合实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版[9]。

2.2中医辨证标准

参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[10],辨证属痰瘀互结型。症见：咳嗽，痰多或痰中带血，胸闷胸痛，食欲不振，四肢麻木，舌质暗或有瘀斑，苔腻，脉弦涩。

3、试验病例标准

3.1纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者；②预计生存期>3个月者；③自愿参与本研究，签署知情同意书并承诺遵守研究规定的访视、治疗、实验室检查及其他试验程序者。

3.2排除病例标准

①合并有其他恶性肿瘤者；②对本研究药物过敏者；③存在内脏播散或短期内可能出现危及生命的并发症风险的晚期患者；④在研究开始前4周内参与过其他药物试验者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥存在其他严重身体或精神疾病者；⑦实验室检查异常，可能增加研究风险或干扰研究结果者。

4、治疗方法

对照组给予化学治疗方案。紫杉醇注射液(由无锡紫杉药业股份有限公司生产，产品批号H20067345,5 mL∶30 mg)135 mg/m2,加入9 g/L生理盐水250 mL中，于开始化学治疗周期第1天静脉滴注，3 h滴完；注射用顺铂(由齐鲁制药有限公司生产，产品批号H20073652,10 mg/瓶)75 mg/m2,加入9 g/L生理盐水500 mL中，于开始化学治疗周期第1天静脉滴注。21 d用药1次。

治疗组在对照组治疗基础上给予益气化痰方，药物组成：黄芪30 g,仙鹤草15 g,浙贝母12 g,僵蚕9 g,生半夏12 g,白前6 g,炙甘草9 g。1 d 1剂，水煎，早晚饭后30 min温服。

两组均以21 d为1个治疗周期，治疗4个周期判定疗效。

5、观测指标及方法

5.1无进展生存期(progression free survival, PFS)

PFS是指患者随机入组治疗之日起至任何有记录的肿瘤进展或任何原因的死亡之间的时间。

5.2疗效评价指标

①采用多因素Cox回归分析评估患者生存或复发风险的多个因素。②治疗前后采用中文版肺癌生存质量测定量表(functional assessment of cancer therapy-lung, FACT-L)[11]评估患者的生活质量。该量表从生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、肺癌相关症状5个维度进行评估，采用五级评分法进行计分，即一点也不、有一点、有些、相当和非常。评分时正向条目直接计0～4分，逆向条目则反向计分。总分144分。分值越高表明生活质量越好。

5.3安全性评估

参照文献[12]对两组血液系统和非血液系统毒副作用的发生情况进行评估，血液系统的包括白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、转氨酶升高、肌酐升高，非血液系统的包括食欲减退、恶心呕吐、脱发、腹泻。

6、疗效判定标准

依据RECIST1.1[13]进行疗效判定。完全缓解(complete response, CR):所有靶病灶消失，短直径减少至>10 mm。部分缓解(partial response, PR):靶病灶直径之和比基线水平减少≥30%。疾病稳定(stable disease, SD):靶病灶减小的程度未达到PR,增加的程度也未达到PD水平。疾病进展(progressive disease, PD):以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照(若基线测量值最小就以基线值为参照),直径之和相对增加≥20%;除此之外，必须满足直径之和的绝对值增加≥5 mm;出现一个或多个新病灶。疾病控制率(disease control rate, DCR)为(CR+PR+SD)/所有可评估例数×100%。每治疗2个周期评价1次，共评价2次，取最佳治疗效果。

7、统计学方法

采用SPSS 26.0统计分析软件处理。计量资料数据以均数

标准差(s)表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier检验进行生存分析，绘制生存曲线，并使用Log-rank检验进行组间单因素比较。检验水准α=0.05。

8、结果

8.1两组近期客观疗效对比

两组对比，经χ2检验，χ2=4.30,P<0.05,差异有统计学意义。见表1。

表1两组痰瘀互结型NSCLC患者近期客观疗效对比

8.2两组治疗后PFS对比

治疗4个周期患者进入随访阶段。此阶段每月对入组患者进行定期电话随访1次，以观察患者的生存情况。末次随访时间为2018年1月31日。在入组的106例患者中有68例出现了疾病进展或死亡，其中治疗组31例，对照组37例。经统计分析，治疗组中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)为7.60个月(95%CI,5.62,9.58),而对照组为4.60个月(95% CI,3.84,5.36)。结果表明，治疗组的mPFS较对照组长(P<0.05)。生存曲线见图1。

将可能影响患者PFS时长的年龄分层、性别、病理类型、并发症、分期、转移部位、PS评分等因素进行单因素检验分析。见表2。

图1 106例痰瘀互结型NSCLC患者mPFS生存曲线

表2 106例痰瘀互结型NSCLC患者单因素生存检验分析

分析结果显示，年龄分层、性别、病理类型、并发症、转移部位、PS评分并非影响患者mPFS的独立危险因素。对患者的临床分期进行研究，Ⅲ期患者的mPFS为8.30个月(95%CI,4.17,12.43),Ⅳ期为5.10个月(95%CI,4.17,6.03),表明分期较早的患者的mPFS较分期较晚的患者会更长，说明分期是影响mPFS的危险因素(P<0.05)。

8.3多因素Cox回归分析

将影响患者mPFS的危险因素组别和分期纳入多因素Cox回归分析。分析结果显示，组别和分期都是影响患者mPFS的危险因素，治疗组较对照组、Ⅲ期较Ⅳ期，疾病进展的风险更小。见表3。

表3 106例痰瘀互结型NSCLC患者多因素Cox回归分析

8.4两组治疗前后生活质量对比

治疗后，两组较治疗前有所上升(P<0.01),说明治疗组对于提高患者的生活质量具有积极作用。进一步对比两组治疗后的数据，治疗组的中位数为111.0,而对照组的中位数为108.0(P<0.05),说明治疗组在改善患者生活质量方面较对照组好。见表4。

表4两组痰瘀互结型NSCLC患者FACT-L积分对比

分析结果显示，治疗后，两组较治疗前有所上升(P<0.01),说明治疗组对于提高患者的生活质量具有积极作用。进一步对比两组治疗后的数据，治疗组的中位数为111.0,而对照组的中位数为108.0(P<0.05),表明治疗组在改善患者生活质量方面较对照组好。

8.5两组治疗后血液系统不良反应发生情况对比

治疗组白细胞、血红蛋白、血小板均减少，转氨酶和肌酐均升高，仅白细胞减少和肌酐升高发生例数对比差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5两组痰瘀互结型NSCLC患者治疗后血液系统不良反应发生情况对比

8.6两组非血液系统不良反应发生情况对比

治疗组食欲减退、恶心呕吐、脱发、腹泻发生例数均少于对照组，仅食欲减退和恶心呕吐发生例数对比差异具有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6两组痰瘀互结型NSCLC患者非血液系统不良反应发生情况对比

9、讨论

中医古代文献中并五“肺癌”这一病名，但肺癌的常见症状如咳嗽、咯血、胸痛、发热、气喘等可归属于“肺积”“息贲”“肺痿”“肺花疮”“积聚”“肺痈”“肺疽”“咳嗽”“咯血”“胸痛”范畴[14],其中与“肺积”和“息贲”的临床表现相似。《素问·奇病论篇》曰：“病胁下满、气逆，二、三岁不已……病名为息积。”《难经》第五十六难也描述了五脏之积，提到“肺之积，名曰息贲，在右胁下，覆大如杯。久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅”,与肺癌的症状相似。此外，“肺积”这一病名一直作为对肺癌症状的准确概括而被沿用至今。

中医学认为，肺癌的发生是多种内外因素相互作用，最终导致气血阴阳失衡和脏腑功能紊乱。外邪侵袭：长期接触冷风、湿气、烟雾、灰尘等损伤肺气，引起气机阻滞而引发病变。情绪失调：长期忧郁、愤怒、悲伤等情绪波动可干扰肺气的正常运行，导致气滞血瘀，最终诱发肺部疾病。饮食习惯：过量摄入辛辣、烟熏、油炸等不合理的饮食可能损伤肺脏，导致痰湿内生，形成痰瘀互结，进而阻塞气道。肺脏本身虚弱：若肺脏功能不足或先天发育不良，其抵抗外邪的能力减弱，易被外邪侵袭，导致病变。肺与其他脏腑相互影响：肺与肾、脾、肝的功能失衡可相互影响，导致气血津液运行失常，形成病理变化。故中医学治疗肺癌并不局限于肺部病变，而是注重全面调整人体的气血阴阳平衡，包括调理脏腑功能、改善生活方式、调整情绪状态，以达到治疗肺癌的目的。

中药有效成分能够抑制癌细胞增殖，诱导细胞凋亡及影响癌细胞基质，抑制肿瘤血管生成，逆转耐药和调节免疫[15]。益气化痰方具有化痰散结、理气化瘀的功效，适用于治疗中晚期肺癌。研究显示，益气化痰方能够抗肺癌化疗多药耐药[16]。紫杉醇注射液通过稳定和加强微管蛋白的集聚，阻止微管蛋白的重聚合，从而达到抗肿瘤的效果[17]。注射用顺铂则通过与DNA产生链内式链间交联抑制DNA的合成，同时蛋白质和RNA的合成也会受到抑制[18]。

本研究结果显示，治疗组的DCR为94.34%,对照组的DCR为81.13%(P<0.05),表明该治疗方案能够提高近期疗效。通过随访发现共有68例患者发生了进展或死亡。本研究结果显示，治疗组mPFS为7.60个月(95%CI,5.62,9.58),对照组为4.60个月(95%CI,3.84,5.36),治疗组的mPFS较对照组更长(P<0.05),而分期是影响mPFS的危险因素(P<0.05);将年龄分层、性别、病理类型、并发症、分期、转移部位、PS评分等因素进行单因素检验分析，结果发现，年龄分层、性别、病理类型、并发症、转移部位、PS评分并非影响mPFS的独立危险因素。FACT-L分析结果显示，两组治疗后生活质量均得到提高(P<0.05);治疗组较对照组更能改善患者的生活质量(P<0.05),表明益气化痰方联合化学治疗晚期痰瘀互结型NSCLC疗效好。安全性分析结果显示，治疗组血液系统发生白细胞减少、肌酐升高的例数低于对照组(P<0.05),非血液系统治疗组发生食欲减退、恶心呕吐的例数低于对照组(P<0.05);其他指标虽降低但差异无统计学意义，表明该方案能够降低化疗中的毒副作用。

综上所述，益气化痰方联合化学治疗能够延长晚期肺癌患者的无进展生存时间，提高治疗效果，改善生活质量，减轻化学治疗的毒副作用。

参考文献:

[6]原发性肺癌诊疗规范(2018年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(3):100-120.

[7]温钧涵,慕岳峻,刘歆,等.中医药联合免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的探索[J].中医药学报,2024,52(3):80-86.

[8]中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)[C]//第九届中国肿瘤内科大会､第四届中国肿瘤医师大会､中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2015年学术年会,北京,2015

[10]林洪生.恶性肿瘤中医诊疗指南[M].北京:人民卫生出版社,2014.

基金资助:河南省中医药科学研究专项课题(2021ZY2306);

文章来源:付槟梵,裴俊文,孙太振.益气化痰方联合化学治疗对晚期痰瘀互结型非小细胞肺癌的影响[J].中医研究,2024,37(08):28-32.