肝癌高发是我国面临的严重公共卫生问题，肝癌是我国排名第四的常见恶性肿瘤，也是排名第二的肿瘤致死病因，其按组织病理分型可分为肝细胞癌、肝内胆管癌、混合型肝癌等，其中肝细胞癌(简称肝癌)约占85%[1]。2019年中国恶性肿瘤标化发病率肝癌排名第8位[2]。据GLOBOCAN 2018估计，2018年全球肝癌新发病例数和死亡病例数分别为84.11万例和78.16万例，其中我国病例分别占46.7%和47.2%[3]。肿瘤登记数据显示，2015年我国肝癌标化发病率和死亡率分别为17.64/10万和15.33/10万，位列恶性肿瘤发病第4位和死亡第2位[4]。海南省肝癌疾病负担较重，超过全国平均水平。根据2017年我国各省级行政区伤残调整寿命年(disability-adjusted life year, DALY)顺位显示，海南省肝癌排名第6,超过北京、上海等地区[5]。2018年海南省居民肝癌粗死亡率为30.57/10万，在全省居民死因排位中排第3位[6]。不同省份在肝癌疾病的负担上有所不同，海南省尚缺少对肝癌疾病负担变化趋势的研究，特别需要探究导致肝癌疾病负担过重的原因。本研究旨在利用2019年全球疾病负担研究数据，分析海南省肝癌疾病负担及危险因素情况，为制定肝癌的预防和防控措施提供参考。

1、资料与方法

1.1资料来源

本次研究相关数据均来自全球疾病负担研究(GBD2019)。GBD2019通过提取人口普查、历年的死因、妇幼卫生、伤害等监测数据，肿瘤登记数据等，利用死亡估计模型(cause of death ensemble model, CODEm)、贝叶斯回归DisMod-MR2.1及时空高斯模型对全球204个国家和地区369种疾病或伤害的疾病负担、87种危险因素进行疾病负担估计[7-9]。本次研究利用GBD2019中1990至2019年海南省的肝癌数据，根据《疾病和有关健康问题的国际统计分类第十次修订本》(ICD-10)的 标准进行编码和归类，肝癌 的ICD-10编码范围为C22-C22.8、D13.4[7]。

1.2疾病负担评价指标

(1)年龄标化发病率(age-standardized incidence rate, ASIR)、年龄标化死亡率(age-standardized mortality rate, ASMR)。(2)DALY:综合反映因疾病或伤害导致的健康损害情况，为过早死亡损失寿命年(years of life lost, YLL)与伤残损失寿命年(years lived with disability, YLD)之和[9]。YLL反映因疾病或伤害导致的早死损失的寿命年数，YLD反映疾病或伤害所致伤残引起的健康寿命损失年数[10]。

1.3归因危险因素情况

根据GBD定义，肝癌危险因素的分类包括代谢因素与行为因素两方面，其具体的指标有吸烟、饮酒、药物使用、高BMI和高空腹血糖[11]。

1.4统计学方法

用Excel整理数据。使用Joinpoint4.9.0.0软件分析1990至2019年海南省肝癌的ASIR、ASMR、年龄标化DALY率等疾病负担的变化趋势，根据GBD2019世界标准人口年龄构成进行标化，采用平均年度变化百分比(average annual percentage change, AAPC)及年度变化百分比(annual percentage change, APC)分别来描述标化率的年平均变化趋势及时间变化趋势[12],检验水准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1肝癌患者的发病水平及变化趋势

1990至2019年海南省肝癌新发病例数由489例减少至478例，AAPC为-0.3%(t=-1.45,P=0.146);ASIR由10.00/10万下降至4.07/10万，AAPC为-3.3%(t=-15.97,P<0.001),其 中1990至1999年APC为-0.86%(t=-2.50,P<0.05),1999至2006年快速下降，APC为-12.74%(t=-21.14,P<0.001),2006至2019年APC为0.48%(t= 2.37,P<0.05)。30年 间ASIR男性AAPC为-3.3%(t=-15.57,P<0.001),女性AAPC为-3.6%(t= -21.81,P<0.001),其中1999至2006年男性及女性ASIR均呈下降趋势。详见表1-2。

1990至2019年海南省40岁以下人群肝癌的ASIR均较低，1990年的ASIR峰值出现在75～79岁年龄组，2019年的ASIR峰值出现在85～89岁年龄组。相较于1990年，2019年40岁及以上各个年龄组的标化发病率都低于1990年水平(见图1)。

表1 1990至2019年海南省肝癌发病水平及趋势

表2海南省肝癌ASIR的Joinpoint回归模型分析

2.2肝癌患者的死亡水平及变化趋势

1990至2019年海南省肝癌死亡人数由481减少至433例，AAPC为-0.4%(t=-1.73,P=0.083)。ASMR由10.08/10万下降 至3.91/10万，AAPC为-3.4%(t=-13.76,P<0.001),其中1990至1999年APC为-1.07%(t=-2.55,P=0.018),1999至2006年快速下降，APC为-12.47%(t=-17.04,P<0.001),2006至2019年APC无统计学 意义(t=0.47,P=0.645)。30年间ASMR男性AAPC为-3.5%(t=-13.28,P<0.001),女性AAPC为-3.6% (t=-18.93,P<0.001),其中1999至2006年男性及女性ASMR均呈下降趋势。详见表3-4。

图1 1990至2019年海南省各年龄组肝癌患者ASIR变化趋势

表3 1990至2019年海南省肝癌死亡水平及趋势

表4海南省肝癌ASMR的Joinpoint回归模型分析

1990至2019年海南省40岁以下人群肝癌的ASMR均较低，1990年的ASMR峰值出现在75～79岁年龄组，2019年的ASMR峰值出现在85～89岁年龄组。相较于1990年，2019年40岁以上各年龄组标化死亡率均低于1990年水平(见图2)。

图2 1990至2019年海南省各年龄组肝癌患者ASMR变化趋势

Fig.2 Trends of ASMR of liver cancer patients by age group in Hainan Province, 1990 and 2019

2.3肝癌患者的YLL、YLD、DALY及其变化情况

1990至2019年海南省肝癌年龄标化YLL率由303.90/10万降低至109.17/10万，AAPC为-3.7% (t=-12.72,P<0.001);年龄标化YLD率 由2.26/10万降低 至0.95/10万，AAPC为-3.2%(t=-15.82,P<0.001);年龄标化DALY率由306.16/10万降低至110.12/10万，AAPC为-3.7% (t=-12.75,P<0.001),1990至2019年海南省肝癌造成的YLL占DALY的99.14%。其中1990至1999年APC为-1.2%(t=-2.38,P<0.05),1999至2006年 快速下降，APC为-13.5%(t=-15.82,P<0.001),2006至2019年APC无统计学意义(t=0.52,P=0.611)。30年间，年龄标化DALY率男性AAPC为-3.7%(t=-11.98,P<0.001),女性AAPC为-4.1%(t=-19.94,P<0.001),其中1999至2006年男性及女性年龄标化DALY率均呈下降趋势。详见表5-6。

表5 1990至2019年海南省肝癌疾病负担及其变化情况

表6海南省肝癌年龄标化指标的Joinpoint回归模型分析

1990至2019年海南省40岁以下人群肝癌的年龄标化DALY率均较低，1990年的 年龄标 化DALY率峰值出现在55～59岁年龄组，2019年的年龄标化DALY率峰值出现在75～79岁年龄组。相较于1990年，2019年40岁以上各年龄组标化DALY率均低于1990年水平(见图3)。

2.4肝癌患者的归因危险因素

2019年所有危险因素总归因DALY率降低了54.98%,肝癌疾病负担的5个危险因素的归因DALY率均明显下降。在1990至2019年期间，吸烟仍是海南省肝癌归因DALY率的主要危险因素，而在2019年，高BMI已经超越了药物使用因素，成为肝癌疾病负担的第三大危险因素(见图4)。

对比1990年和2019年不同年龄段人群，1990和2019年肝癌归因DALY率峰值均在40～69岁年龄段；40～69岁年龄段变化率最多，下降了58.54%;70岁以上年龄段的高BMI归因DALY率增加了14.62%。详见表7。

3、讨论

本研究基于GBD2019数据分析了1990至2019年海南省肝癌的疾病负担变化趋势及其危险因素，研究显示，1990至2019年海南省肝癌ASIR、ASMR及年龄标化DALY率均呈下降趋势，分别下降了59.30%、61.21%和64.03%。与江苏省、厦门市的肝癌疾病负担均呈下降趋势一致[13-14],但海南省肝癌疾病负担整体下降幅度更大，这可能由于海南省长期开展强化高血压、糖尿病、肝癌防治等三大专项行动有关。

图3 1990至2019年海南省各年龄组肝癌患者年龄标化DALY率变化趋势

Fig.3 Trends in ASDALYR of liver cancer patients by age groups in Hainan Province, 1990 and 2019

本研究发现海南省肝癌疾病负担的变化趋势存在性别和年龄差异，男性发病、死亡及DALY率均远高于女性。SHIH ST等[15]的研究也指出肝癌疾病负担性别差异较大。这可能由于男性和各种诱发肝硬化、肝癌发病的不良因素更为密切相关，例如：嗜酒、脂肪肝[16]。这些不良因素往往是男性比女性接触更多，提示在未来海南省肝癌不同性别间的疾病负担差距仍将长期存在。

图4 1990至2019年海南省肝癌患者的归因危险因素变化情况

表7 1990至2019年海南省肝癌归因DALY率(1/105)

本研究发现年龄标化DALY率的峰值由1990年的55～59岁后移至2019年的75～79岁，这说明肝癌死亡状况在部分年龄段呈恶化态势，与既往研究表明我国肝癌疾病负担以中老年群体为主结果相符[17-19]。这可能由于我国快速老龄化导致老龄人口占比增加及诊疗、干预措施改善有关[17],从而导致年龄标化DALY率人群负担的年龄峰值后移，提示在未来海南省需要更多关注终老人群的肝癌疾病负担。

本研究发现1990至2019年海南省肝癌造成的YLL占DALY的99.14%,这说明早死是造成海南省肝癌负担最主要的原因。冉建朝、郑莹及孙建东等[20-22]的研究也表明我国人群肝癌DALY负担以YLL为主。这可能由于肝癌患者对定期体检等健康知识知晓率低，未做到早发现、早诊断、早治疗，导致肝癌的预后差，早死风险提高[23]。提示在未来海南省应提高肝癌的早诊率，推进早诊早治工作，进一步降低肝癌的早死概率和疾病负担。

肝癌的主要危险因素包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素、过量饮酒、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、铁过量及其他因素[24]。本研究发现吸烟是海南省肝癌疾病负担最重要的危险因素，这可能与海南省吸烟现状有关，海南省吸烟率与烟草依赖患病率与全国相比均较高，2020年海南省吸烟率达到17.1%[25-26]。吸烟是肝癌发病的危险因素，且随每日吸烟量增加，肝癌发病风险也在增加[27-30]。提示在未来海南省应大力推进控烟行动，大力宣传教育烟草与肝癌的关系，进一步降低海南省肝癌疾病负担。本研究发现饮酒是排第2位的危险因素，这可能与风俗习惯有关，黎族人口在海南省总人口中占一定比例，而黎族拥有着丰富、浓厚的自酿酒文化，黎族人民经常把酒当作“饮料”饮用[31]。饮酒量越大，肝功能损害就越严重，饮酒进入体内的酒精在肝脏的代谢中可能会导致细胞缺氧，从而产生有害物质损害肝脏[32]。研究表明饮酒与吸烟在肝癌的发生中还存在着协同作用，与不吸烟者相比，吸烟者发生肝癌的RR值为3.3[33]。提示在未来海南省要倡导戒烟戒酒，加强对黎族及其他少数民族进行健康教育及健康科普，进一步降低海南省肝癌疾病负担。2019年高BMI上升为海南省肝癌疾病负担的第三大危险因素，这可能由于海南省人民生活水平进一步提高，生活方式和饮食习惯发生改变，导致肥胖人群增加。研究显示，截至2018年，海南 省居民肥胖率达到7.34%[34]。有研究表明，肥胖不仅与肝癌的发生呈中等程度相关，也与饮酒存在协同损肝作用，并且肥胖与病毒性肝炎、肝脂肪变均密切相关[35-36]。提示在未来海南省应指导人民合理膳食，控制自身体重，降低罹患肝癌的风险。

本研究存在一定的局限性，首先研究数据来源于GBD2019,是在前期调查基础上通过数学模型所估计出来的，与真实数据可能存在一定偏差。其次GBD2019所提供的肝癌归因危险因素缺乏乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素等主要危险因素。最后，在未来的研究中应在全球疾病负担数据的基础上，再加上本地的实际数据，并纳入更多的危险因素，以获得更准确的疾病负担结果。

参考文献:

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基金资助:海南省自然科学基金资助项目(编号:822RC706,823RC501);

文章来源:耿修来,刘莹,邹金婷,等.1990至2019年海南省肝癌疾病负担变化趋势及其危险因素分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(19):3769-3775.