血小板减少症(TP)是以外周血中血小板计数<100×109/L为诊断标准的疾病,该病会增加患者出血发生率､延长住院时间､加重医疗经济负担,是严重时可能导致肿瘤患者死亡的常见并发症之一[1],通常与肿瘤治疗､肿瘤合并肝损伤密切相关｡随着高质量循证证据和临床研究经验的不断补充及积累,如联合化疗MAID方案治疗后TP3~4级发生率高达34%~79%等[2,3],临床实践中已将包括化疗､放疗､靶向药物和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤治疗手段相关的TP(CTRT)纳入了管理范畴[4]｡同样,除肿瘤相关多种因素影响外,患者合并不同病因肝损伤,如病毒感染､肝硬化､药物性肝炎､酒精性肝炎等,会进一步提高肿瘤合并肝损伤血小板减少症(TCLI)发生率的现象也逐渐引起业内关注[5]｡

最新报告显示,肝癌是严重威胁人类健康的高发恶性肿瘤之一,每年新发病例和死亡病例各占全球的49.3%和58.3%[6],TP通常是肝癌常见并发症｡虽然肿瘤相关性TP的诊断与治疗有《指南与规范》作为临床指导,如通过输注血小板和采用促血小板生长因子如rhIL-11､rhTPO和TPO-RA等来避免因血小板降低而引起的抗肿瘤治疗时机延迟和(或)剂量降低[4];提升治疗周期内血小板计数低值以避免出血事件发生;利用脾切除､部分脾动脉栓塞､射频消融等有创治疗措施长期改善脾肿大和(或)脾功能亢进相关血小板降低[5],但是以上各种治疗方式带来的不良反应的管理问题一直相当棘手｡

中医学对治疗癌病以及各种内因引起的出血有丰富的经验,能一定程度上降低出血风险､改善出血症状,且有药物不良反应较少的优点,在对出血的病因病机有着深刻理解的基础之上,可以使患者临床获益｡

1、气阴两虚､瘀毒内蕴是肝癌发生发展的基本病机

肝癌属于中医学鼓胀､肥气､黄疸､积聚等范畴,体现了“虚则欹,中则正,满则覆”的哲学思想｡《素问》记载:“邪之所凑､其气必虚”,邪凑之于肝癌,正气不足在病因病机中占主导地位｡《中藏经》认为积聚､癥瘕､杂虫等疾病的发生都是五脏六腑正气亏虚的同时感受邪气的结果,“内外相感,真邪相犯,气血熏抟”是主要病理过程,可见正虚邪犯是产生癌毒的病因,正曰气血阴阳,邪曰寒热痰湿饮瘀石,故肝癌的基本病机可分为肝气瘀滞､热毒内盛､痰湿阻络､血行瘀滞､癥积形成､正气虚损[7]｡本病根本在于正气虚衰,难以抵御外邪而致阴阳失调,气血不和,脏腑衰惫,久积成癌,其病理性质概括为正虚邪实,本虚标实,因虚致病｡

2、肝癌相关性血小板减少症的病因病机

中医对紫癜有着全面系统的理论研究,TP的患者通常有皮肤黏膜､内脏等出血的表现,《黄帝内经》中有“衄血”“后血”,《石室秘录》中有“四肢皮毛各处出血,名曰肤衄”,古籍将不同部位出血归于“血病诸侯”,现代医家中确定其中医病名为“紫癜病”,其主要病因病机为先天禀赋不足､脏腑功能失调､内伤疾病转化及外感六淫邪气､胃肠毒邪侵袭､药毒损伤气血[8],由此可见,肝癌和TP在病因病机方面存在极大相似,并且肝癌治疗手段如“化疗”等作为“药毒”被认为是紫癜的一大病因,因此二者存在一定因果关系｡外邪､癌毒､药毒等因素导致脏腑功能失调,导致肝气不舒,肝失疏泄,肝失所藏;脾气衰惫,脾失健运;久病精伤,肾精亏耗,进而气血阴阳俱虚,本病虚实夹杂,病位主要在肝､脾､肾｡

2.1肝失疏泄,肝失所藏《景岳全书·杂症篇·血症》认为治疗呕血吐血应追溯“动血之源”,并提出具有统领性质的观点“源在脏也”｡唐容川就“肝与血关系”的内涵在《血证论·脏腑病机论》中解释道:“肝属木,木气冲和条达,不致遏郁,则血脉得畅”｡肝主疏泄,而气机调畅是血液正常运行的必要条件;肝主藏血,“藏”除“储存”外,也有约束之义,如《医学入门》中有“肝为血海”,肝脏功能紊乱则阴亏血少;另外《卫生宝鉴》及《杂病源流犀烛·肝病源流》有“夫肝摄血者也”及“肝,其职主藏血而摄血”的观点,而明代医家章潢更是直言:“肝者,凝血之本”｡气机疏泄失司､情志失调可致阴虚火旺,火盛气逆,迫血妄行,即气血运行异常,因此病肝癌者常伴出血等血行异常症状｡除癌毒相关病因,现代治疗肝癌的手段常以驱邪为目的,其耗气伤血也是并发紫癜病的病因之一｡

2.2脾气衰惫,脾失健运脾主运化,脾胃不和则不思饮食､食而不化,所谓脾为“气血生化之源”“后天之本”,其主司运化饮食水谷并生成精微物质濡养五脏六腑及周身,因此脾气虚则气血生化乏源｡脾主统血,主司统摄周身血液循行于脉中,而不溢出于脉外｡《难经》中以“脾裹血,温五脏”来概括脾的生理功能,指出脾气具有裹挟血液并温煦营养脏腑的作用｡脾统血以脾的运化功能为基础,脾气健运则气血充沛,自然具有更强的统摄力来保证血液规矩行于脉中,即如《济阴纲目》中的“血生于脾,故曰脾统血”｡另外,张仲景明言:“见肝之病,知肝传脾”,可见肝脾功能密切相关,表现为脾统血与肝藏血相辅相成｡肝癌患者久病伤正,脏腑失调,肝气郁结,日久累及脾脏,脾失代偿,脾气衰惫而有失健运,故气血生化无源从而气血两虚,血行脉外,其为本虚标实,因此临床多见肝癌患者腹水､脾大､脾功能亢进而伴紫癜､贫血｡

2.3久病精伤,肾精亏耗肾为先天之本,主司机体阴阳,而张景岳在论“虚损”认为:“气虚者,即阳虚也;精虚者,即阴虚也”,之于血证,他主张动血的原因“惟火惟气”｡肾阴虚而火旺,则有热盛迫血外出之势;肾阳不足而脾气亏虚,脾不统血故而出血｡另外,肾主藏精,主纳气,且与肝脏联系密切,其中“精血同源”的基础理论被广泛接受｡《素问·五运行大论》曰:“肾生骨髓,髓生肝”,而李中梓在《医宗必读》中对于肝肾关系有更深层的描述,曰:“肾应北方壬癸,肝应东方甲乙……乙癸同源,肝肾同治”,可见肾藏精,肝藏血,精血同源,否则气血亏虚,脏腑及周身萎废不用,神疲乏力,动辄血行｡

3、肝癌相关性血小板减少症的治疗原则

3.1健脾益气养血从病因病机角度出发,健脾益气应贯穿整个肝癌相关性TP的治疗过程｡在了解肝脾间密切联系的基础上,遵循《金匮要略》中“当先实脾”的治疗原则｡《医碥·杂症》曰:“脾统血者,则血随脾气流行之义”,即血液随脾气周游全身,足可见脾气对于血行的重要性｡对于血证的治疗,吴鞠通在《温病条辨》中说:“善治血者,不求之有形之血,而求之无形之气”｡补益脾之无形气,不仅加强了对血的固摄作用,还对运化功能大有裨益,从而间接增强有形之血的化生,反过来促进血对气的承载作用｡另外,脾气充盈,有利于肝藏血､肝主疏泄,从而使疾病从病机层面得到改善｡

3.2滋补肝肾之阴《张氏医通》云:“无故发生九窍出血者,肝肾疲极,五脏内崩也”｡身病癌毒者机体多阴阳失调,气血不和,脏腑衰惫,而并发血证无疑病情更加凶险｡“滋阴派”代表医家朱丹溪认为“吐衄漏崩”的原因在于:“肝家不能收摄荣气,使诸血失道妄行”｡同样,基于肝藏血的生理特性,《血证论》认为治疗一切血证“总不外理肝也”｡《先醒斋医学广笔记》中倡导治吐血“宜补肝不宜伐肝”,可能是因为肝脏“体阴而用阳”,滋补肝阴实则荣养肝之根本,是“治病求本”的合适之法｡对于本质为虚证的紫癜,清代血证大家唐容川认为不仅应补脾,更“当补肾者十之五六”,出现血证的患者往往阴虚,阴虚阳无所附,久则阳气亦虚,采用升举元气兼顾滋补肾阴法不仅改善气虚不摄之证还有益于肝肾并补,所谓“滋水涵木”｡

3.3解毒化瘀攻邪阴阳逆乱,脏腑失和,久而气血瘀滞,积而成癌毒｡现代治疗手段常以毒攻毒,常见的化疗药､靶向､免疫等药物被认作“药毒”,因其耗伤气血,也被认为是肝癌相关性TP的一大病因｡祖国医学“攻邪派”的代表人物张从正主张“病由邪生,攻邪已病”学说,认为“陈莝去而肠胃洁,症瘕尽而营卫昌”,所谓“邪去则正安”｡肝癌相关性TP是肝癌患者气血虚衰加重的表现,在了解到毒邪痰瘀互结的本质后,在养阴扶正的“固本”治疗原则基础上,应该对解毒化瘀的“治标”同样予以重视,所谓“标本同治”｡

笔者认为,治疗肝癌相关性TP应充分考虑病因病机,以肝､脾､肾三脏为核心,治疗原则上以益气养阴为主,解毒化瘀为辅,从而标本兼顾,充分发挥中医药治疗的优势所在｡

4、益气养阴解毒法治疗血小板减少症的现代药理学研究

4.1益气类药物《神农本草经》指出:“黄耆,味甘微温｡主痈疽久败创……补虚”｡《景岳全书》中指出黄芪:“其所以止血崩血淋者,以气固而血自止也;故日血脱益气”｡黄芪为豆科植物蒙古黄芪或荚膜黄芪的根,黄芪多糖为其主要活性成分[9]｡在一项中药复方治疗免疫性TP用药规律的研究中,黄芪位居高频药物榜首[10]｡在子宫内膜癌术后放化疗患者中进行的一项随机试验显示,和对照组相比,黄芪多糖注射液治疗组血小板水平更高[11]｡其他益气药主要成分如人参皂苷Rh2等在降低肿瘤患者TP､白细胞减少症发生率及提高机体抵抗力方面同样效果显著[12]｡另外,多项研究表明以益气类药为主要成分的复方可以明显改善TP,改善凝血功能[13,14],而扶正口服液联合下的rhTPO治疗含铂双药方案化疗后TP表现出更高效的升血小板效能,缩短rhTPO使用时间,改善生活质量[15]｡肝癌相关性TP是气血虚与瘀实相交杂的疾病,人参､黄芪､白术等益气药虽无祛瘀之功,但现代药理学研究证实,人参皂苷､白术内酯等可以通过抑制ADP､Col等方式减少血小板活化和聚集,而白术内酯更是直接表现出明显抗肿瘤功效,从而多个方面襄助解毒化瘀类药物缓解瘀､癌之毒[16-19]｡

4.2养阴类药物提出“吐血三要法”的血证大家缪希雍认为:“肝为将军之官,主藏血,吐血者肝失其职也,养肝则肝气平则血有所归｡伐之则肝虚不能藏血,“血愈不止矣”,治法上“宜生精补血,兼清虚热,敛摄,酸寒,甘寒,甘平,咸寒,略兼苦寒”,故多用白芍补精血涵肝阴以养肝,酸甘化阴抑肝阳而制肝｡一项在成人慢性原发免疫性TP患者中进行的随机试验显示,相比于对照组,白芍总苷胶囊联合强的松治疗组在提升血小板､减少巨核细胞数､改善T细胞亚群方面表现出显著优势[20]｡且有研究表明,不同白芍炮制品均表现出对特发性血小板减少性紫癜的改善作用,其中麸炒白芍疗效更优[21]｡《肿瘤化疗相关性血小板减少症中医药防治专家共识》中将“药毒”致病分为四个阶段:气血亏虚､脾胃虚弱､肝肾阴虚､瘀血阻络,在治疗中除基于“脾为后天之本”理论推荐从一级预防启用益气健脾类药物外,还推荐在预防及干预治疗中广泛使用滋补肝肾之品,如白芍､熟地黄等[22]｡同样,研究证实,白芍总苷､桑葚提取物花色苷､当归多糖､阿魏酸等滋阴养血药提取物具有抗血小板聚集､抗肿瘤的功效,尤适用于瘀邪癌毒耗气伤血的患者[23-25]｡

4.3解毒类药物肿瘤患者在癌毒及药毒的双重作用下,脏腑失调,精微运化失司,气血津液乏源,加之毒邪灼伤津液,津不载血,塞而成瘀｡蚤休又名重楼,在清热解毒,消肿止痛,凉肝定惊方面疗效优异｡全国名中医丁樱教授以“伏邪理论”为病因,以“阴伤血瘀”为病机,在治疗难治性免疫性TP中因其清热解毒之功推荐使用重楼[26]｡现代药理学研究表明,重楼皂苷能通过抑制肿瘤细胞增殖､组织细胞周期､诱导细胞凋亡自噬等途径抑制多种恶性肿瘤细胞生长[27],同时重楼总皂苷､重楼提取物黄酮类成分等均具有显著的抗血小板聚集的作用[28,29]｡除重楼外,徐长卿､半枝莲､白花蛇舌草､苦参等解毒剂同样具有强大的抗癌作用,而临床研究表明,复方苦参注射液联合紫杉醇-顺铂方案化疗更是可以显著降低肺癌及宫颈癌患者TP的发生率,因此不难推测解毒类药物对于肝癌相关TP有极大治疗潜力[30-32]｡

5、结语

由于肝细胞是血小板生成素的主要来源､肝癌患者多由肝硬化的进展而来及现阶段抗肿瘤药物普遍存在骨髓抑制的副作用等事实,TP作为最常见的并发症,极大降低患者的生存质量,而消化道出血也是肝癌患者主要死亡原因之一｡原发性肝癌的基本病机是气血两虚,瘀毒内蕴,主要与肝､脾､肾密切相关,肿瘤相关性TP的基本病机为脏腑失调,气血两虚,治疗应当遵循益气养阴的治疗原则,即通过补益脾气及滋养肝肾之阴的方法匡扶正气,调理气血生化之源,同时通过解毒化瘀法攻伐化解癌､药诸邪｡今后应进一步对益气养阴解毒类中药成分进行挖掘及探索,完善多中心､大样本的研究,在获得更高证据等级后,发挥中药在治疗肝癌方面的巨大优势｡

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基金资助:国家自然科学基金面上项目(No.82274479);首都卫生发展科研专项(No.2020-2-2173);高层次公共卫生技术人才建设项目(学科带头人-02-16); 北京市医院管理中心重点医学专业发展计划(No.ZYLX202127);北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划(No.DFL20191803);中医药防治传染性重症肝病研究与转化联合实验室(No.DTTP-202301);

文章来源:石宛鑫,闫慧文,于莉华,等.从益气养阴解毒法论治肝癌相关血小板减少症[J].中西医结合肝病杂志,2025,35(02):226-229.