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肝细胞癌血清中BCL2与SOX11的表达及其临床意义探讨

2025-04-01 79 上传者：管理员

摘要：目的:探讨人B细胞淋巴瘤因子2(BCL2)、Y框蛋白11(SOX11)在肝细胞癌(HCC)中的表达水平及临床意义。方法:选取2020年10月至2021年10月河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科收治的72例HCC患者作为研究对象。通过酶联免疫吸附试验试剂盒检测患者血清中BCL2、SOX11的表达水平。运用SPSS 25.0软件统计分析BCL2、SOX11与患者临床指标的相关性，以及BCL2、SOX11表达在评估HCC预后中的作用。结果:血清BCL2与Child-Pugh分级、AST、ALT、ALP、GGT之间呈负相关，差异具有统计学意义(P<0.05);血清SOX11与ALT、ALP、GGT之间呈负相关，差异具有统计学意义(P<0.05)。BCL2高表达组HCC患者的无进展生存率和总生存率均高于低表达组，差异有统计学意义(P<0.05),SOX11高低表达组则未见明显差异(P>0.05)。结论:BCL2与SOX11在HCC患者血清中均为高表达，有望成为预测HCC患者肝功能的有效指标。此外，BCL2可能作为评估HCC患者预后的分子标志物。

关键词：
PLC
Y框蛋白11
人B细胞淋巴瘤因子2
恶性肿瘤
肝细胞癌
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原发性肝癌(PLC)是消化系统常见的恶性肿瘤之一,根据病理学分类,肝细胞癌(HCC)是其主要类型,约占PLC总数的80%｡尽管HCC的治疗手段有很多,但其临床疗效有限,患者的预后往往较差｡因此,对HCC患者进行疗效评估及预后预测可有助于延长生存期､提高生活质量｡人B细胞淋巴瘤因子2(BCL2)是一种能够调控细胞凋亡抑制的基因,可以通过影响线粒体膜的通透性､拮抗钙离子的跨膜转运及抑制其他相关凋亡基因而发挥调控细胞凋亡的作用[1,2]｡在HCC中,BCL2作为下游因子受到了包括P53､STAT3/ERK/AKT､Wnt/β⁃catenin在内的多个信号通路的调节,发挥影响HCC细胞凋亡的作用[3⁃5]｡研究发现,BCL2在弥漫性大B细胞淋巴瘤组织中呈特异性高表达,其表达情况临床价值较高,且可用于反映患者的疗效及预后[6,7]｡我们团队前期对TCGA数据库的生物信息学进行分析研究,最终获得了包括人性别决定区Y框蛋白11(SOX11)等在内的HCC预后基因[8]｡SOX11是Sox转录因子C组的成员之一,编码的蛋白质在肿瘤的发生过程中发挥重要作用[9]｡有文献报道,SOX11在子宫内膜癌中呈高表达,可用于评估患者病情,预测疾病预后[10,11]｡因此,我们推测SOX11及BCL2可作为HCC后续研究的靶标,本研究拟通过分析HCC患者血清中BCL2与SOX11的表达情况,探讨二者对评估患者疗效及预后的价值,以期为HCC的治疗提供新的循证学依据｡

1、资料与方法

1.1研究对象以河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科2020年10月至2021年10月入院的HCC患者为研究对象,依照纳排标准最终共纳入72例｡HCC患者的诊断标准､肝功能Child⁃Pugh分级和临床分期均参照中国临床肿瘤学会指南工作委员会制定的《原发性肝癌诊疗指南》(2022年版)[12]｡所有患者均已签署《知情同意书》,且本研究获得河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审核批准｡

1.2纳入及排除标准纳入标准:①符合原发性肝细胞癌诊断标准;②年龄18~75岁,性别不限;③病历资料完整,自愿作为参试对象者并签署知情同意书｡排除标准:①既往或目前患有其他恶性肿瘤者;②具有肝性脑病､难治性腹腔积液和严重感染发热患者;③孕妇或哺乳期患者及精神障碍疾病患者｡

1.3实验方法实验材料:37℃恒温箱(上海新苗)､人B细胞淋巴瘤因子2(Bcl2)ELISA试剂盒(批号:MM⁃0381H1)､人性别决定区Y框蛋白11(SOX11)ELISA试剂盒(批号:MM⁃60107H1)｡实验步骤:血清样本提前恢复至室温,按照BCL2､SOX11的ELISA试剂盒说明(江苏酶免),分别设置空白孔､标准孔和样品孔｡随后在酶标被版中分别加入稀释后的标准液和样品配制,标准液稀释度按照说明书分别配比,样品稀释度为10倍｡加入样本后的酶标被版置于37℃恒温箱中反应30min,弃去废液洗板5次,加入酶标试剂,再次反应､洗板,随后依次加入显色剂和终止液｡最终使用酶标仪测量酶标被版各孔的吸光度(OD值),以标准物浓度为参考计算出样品的实际浓度｡1.4统计学方法本研究所有数据采用SPSS25.0软件进行统计分析｡定性资料采用χ2检验,Fisher精确概率法,Wilcoxon秩和检验,CMHχ2检验｡定量资料符合正态分布t检验,不符合正态分布用Wilcoxon秩和检验,Wilcoxon符号秩和检验｡

2、结果

2.1一般资料本研究共纳入72名HCC患者,其中Child⁃Pugh分级为A级的患者41人,占比为56.9%,B级､C级分别为31.9%和11.2%;巴塞罗那分期(BCLC)分期为A期的为28例,占比为38.9%,B期､C期和D期分别为22.2%､27.8%和11.1%｡BCL2与SOX11为计量资料,首先进行正态性检验,结果显示SOX11与BCL2的表达均不满足正态分布,以四分位数进行描述,详见表1｡

表1HCC患者的基本信息表

2.2BCL2与SOX11血清中表达水平的相关性分析Speraman相关性分析发现BCL2与SOX11在血清中的表达(rs=0.17,P=0.154)无相关性｡

2.3BCL2与SOX11血清中表达水平与临床指标的相关性分析Speraman相关性分析发现BCL2与SOX11的表达均与ALT､ALP､GGT指标的表达存在相关性(P<0.05),BCL2的表达还与AST､Child⁃Pugh分级存在相关性(P<0.05),见表2｡

表2BCL2与SOX11表达水平与临床指标的相关性

2.4BCL2与SOX11血清中表达水平的预后分析Kaplan⁃Meier生存分析显示,BCL2高表达组HCC患者的无进展生存率和总生存率均高于低表达组,差异有统计学意义(P<0.05)｡SOX11高低表达组则未见明显差异(P>0.05),详见图1｡

图1BCL2与SOX11血清中表达水平的KM生存分析图

3、讨论

目前HCC的发病率在全球范围内仍呈上升趋势,预估到2025年全球每年将有超过100万例患者受到肝癌的影响[13]｡根据原发性肝癌诊疗指南(2022版)公布的数据,PLC是我国第四位常见的恶性肿瘤,也是第二位致死的恶性肿瘤[12]｡有研究表明,我国肝癌5年生存率仅为12.1%[14,15]｡尽管分子靶向药物､免疫检查点抑制剂等系统性治疗药物在延长患者的生存期方面已取得了一定的临床效果[16⁃19],但仍有部分患者出现疾病恶化､药物的耐药性与副作用等,这使得治疗效果和预后结果并不理想｡随着生物标志物的出现,HCC的评价指标也得到了不断完善,选择有效的检测指标,采取可行的检测方法并进行监测,可更加客观地反应患者病情,更为准确地评估预后｡基于前期研究,我们运用ELISA检测了BCL2､SOX11在HCC血清中的表达水平,与临床指标进行了相关性分析,并通过与正常值比较探讨了SOX11､BCL2作为HCC预后的可能性｡

本研究针对HCC这一最常见的肝癌病理类型,选取BCL2和SOX11作为预测指标,对我院72例患者的血清用ELISA进行了检测｡分析了HCC患者血清中BCL2与SOX11表达水平的相关性､与临床指标的相关性及与患者预后的相关性｡本研究发现,BCL2与SOX11在血清中的表达(rs=0.17,P>0.05)未表现出明显相关性｡ALT与AST是人体内的两种酶,分布广泛｡ALT主要集中在肝脏细胞中,而AST则主要存在于线粒体和肝细胞质中｡当肝脏受到损害时,肝细胞发生变性和坏死,导致大量的AST和ALT释放至血液中[20],使转氨酶活性和水平持续升高｡本研究结果显示,血清BCL2与肝功能指标AST､ALT和Child⁃Pugh分级之间存在显著性差异且呈负相关(P<0.05),提示当血清中的BCL2水平升高时,肝功能指标AST和ALT的水平可能会相应下降,有利于肝功能的恢复｡血清SOX11与肝功能指标ALT呈负相关(P<0.05),提示SOX11水平的升高对肝细胞的修复可能产生积极的影响｡

GGT主要存在于肝脏,当肝脏受损,如炎症､癌变或胆汁排泄受阻时,肝细胞膜的通透性增加,导致GGT从肝细胞释放至血液,使GGT水平升高[21]｡本研究发现,血清BCL2､SOX11与GGT之间差异显著且呈负相关(P<0.05),随着BCL2､SOX11水平的升高,GGT水平将下降,推测BCL2､SOX11水平的升高有助于肝功能恢复｡ALP在调控炎症反应和免疫功能方面起着重要作用,可被用作预测肝癌破裂的指标[22]｡本研究结果提示,血清BCL2､SOX11与ALP之间差异存在显著性意义且呈负相关(P<0.05),随着BCL2和SOX11的水平升高,ALP的水平将下降,提示其对改善HCC临床指标有重要影响｡本研究以正常人血清中BCL2､SOX11值为基线,将其分为高表达组与低表达组,采用KM生存曲线分析了其对HCC的预后价值,结果示,BCL2高表达组HCC患者的无进展生存率和总生存率均高于低表达组,差异有统计学意义(P<0.05),SOX11高低表达组则未见明显差异(P>0.05),说明BCL2有望成为评估HCC患者预后的有效指标｡

BCL2是位于染色体18q21上的一个原癌基因[7],它具有抗凋亡的特性｡这种特性不仅可以防止机体的正常细胞凋亡,而且还可以阻止肿瘤细胞的凋亡,从而为肿瘤细胞提供了生存优势｡有文献报道BCL2在胆管癌､结直肠癌､鼻咽癌等恶性肿瘤中的低表达可抑制瘤体的增殖､促进其凋亡[23⁃25]｡但在一些实体器官发生的肿瘤中,BCL2却表现出抑癌作用,其高表达常提示预后较好[26],这可能与BCL2延长肿瘤细胞生存周期,从而在短时间内使抑癌细胞进行快速增殖有关[27]｡焦丹等[28]研究发现,BCL2在乳腺癌患者中呈阳性表达,腋窝淋巴结转移､低分化､临床Ⅲ期均为保护性因素,其对病情评估及预后判断具有参考价值｡SOX11是人类2号染色体上的一个基因,可促进或抑制癌症的发生发展[29⁃31]｡郑晗等[32]证实,SOX11在卵巢癌组织中表达升高,且表现出促癌基因作用,在判断预后方面具有较高价值｡另外有研究表明[33],SOX11在乳腺癌组织中的表达水平较高,对乳腺癌的发生和发展过程中起到了推动作用,可能成为预测患者预后的重要生物标志物｡由此推测,BCL2和SOX11可能被用作评估疾病治疗效果和预后的重要指标｡

综上所述,本研究通过分析HCC这一特定病理类型患者血清BCL2与SOX11的表达水平,探讨了其临床意义｡BCL2在HCC患者血清中呈高表达,表达水平与肝功能分级呈负相关,与无进展生存率及总生存率呈正相关,推测其在HCC患者血清中的异常高表达可作为评估HCC肝功能､预后的分子标志物｡SOX11在HCC中呈高表达,表达水平与肝功能分级呈负相关,其异常高表达可能作为预测HCC肝功能的有效指标｡

本研究纳入样本量较少,我们计划在后续的研究中扩大样本量并增加对临床分期的相关性分析,以提高研究的可靠性和准确性,并在后续开展的动物实验和细胞实验中研究相关分子机制,以便更加深入了解其临床机制,为临床治疗提供更多的治疗思路｡

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