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卡瑞利珠单抗联合靶向药物治疗耐药晚期肝癌临床观察

2023-11-01 222 上传者：管理员

摘要：目的观察卡瑞利珠单抗联合靶向药物(甲磺酸阿帕替尼、盐酸安罗替尼、甲磺酸仑伐替尼、瑞戈非尼)对耐药晚期肝癌的疗效及不良反应。方法回顾性收集2020年6月至2021年10月在郑州大学第一附属医院行卡瑞利珠单抗联合靶向药物治疗的19例一线使用靶向药物耐药的晚期肝细胞癌患者，观察其疗效和不良反应。结果客观反应率为26.3%,疾病控制率为73.7%,中位疾病无进展生存期为12周(95%CI:9.8～14.1周)。治疗相关不良反应发生率为84.2%(16/19),多为Ⅰ、Ⅱ度。最常见相关不良反应为谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、乏力、消化道症状、皮疹，导致停药的不良反应为急性心梗和肝性脑病，其中1例患者终止治疗。结论卡瑞利珠单抗联合靶向药物对耐药晚期肝癌安全有效。

关键词：
免疫抑制细胞群
卡瑞利珠单抗
原发性肝癌
小分子靶向药物
肝癌
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原发性肝癌是我国第5大恶性肿瘤，死亡率居第2位，发病人数占全球的45%,死亡人数占全球的47%,并且有年轻化的趋势[1,2]。由于肝癌起病隐匿，多数患者确诊时已经是中晚期，失去了根治机会，若不经有效治疗，自然生存期仅3～4个月[3,4],5 a总生存率为10%～15%[5,6],严重威胁我国人民的生命和健康[1,2,7]。长期以来肝癌的一线治疗药物只有索拉菲尼及仑伐替尼[8,9,10,11],肝癌的治疗需要新的药物，程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)抑制剂应运而生。肝脏是具有特殊的免疫抑制细胞群，以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝脏损伤，肝癌发生时，这个免疫机制会导致肿瘤发生免疫逃逸[12]。PD-1/程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)细胞信号传导通路被证实是诱导免疫抑制的重要通路之一，抗PD-1/PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂可通过阻断PD-1/PD-L1细胞信号传导通路，打破免疫耐受，使人体免疫系统恢复对肿瘤细胞的杀伤能力[13]。但对于晚期肝癌，病情发展迅速，预后极差，死亡率较高，易造成耐药和复发，存活率仍然较低。本研究收集了19例一线使用靶向药物耐药的晚期肝癌患者，探究本研究联合用药策略的有效性和安全性。

1、资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2020年6月至2021年10月在郑州大学第一附属医院行卡瑞利珠单抗联合靶向药物治疗的19例一线使用靶向药物耐药的晚期肝细胞癌患者，其中男18例、女1例，中位年龄55(31～70)岁。入组标准：1)年龄≥18周岁；2)不可手术切除；3)至少有一个可测量病灶；(4)ECOG评分0～1分；(5)肝功能Child-Pugh A、B级；6)BCLC B期(不适合经导管肝动脉化疗栓塞治疗)或C期；7)预期生存期≥3个月；8)既往一线使用小分子靶向药物耐药。排除标准：1)有实体器官移植或骨髓抑制史；2)急性自身免疫系统疾病需行全身治疗；3)存在自身免疫缺陷、需行类固醇或其他导致免疫抑制的治疗。

1.2 数据收集

通过医院电脑办公系统、电话咨询、当面询问等形式对患者进行随访，收集患者的一般资料、血常规、生化、甲状腺功能、尿常规、便常规、影像资料、既往治疗史、疗效情况、不良反应及生存状态等信息并详细记录。本研究的主要观察指标为客观反应率、中位疾病无进展生存期和不良反应，次要观察指标为总生存期和疾病控制率。治疗期间，采用美国国家癌症研究所的不良反应评价标准5.0进行不良反应评价，采用实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1进行疗效评价。

1.3 用药流程及剂量

甲磺酸阿帕替尼起始剂量为250 mg/d, 若患者能耐受副作用则逐渐增加剂量，最大剂量500 mg/d; 盐酸安罗替尼起始剂量为12 mg/d(连续服药2周，停药1周，即3周为1个周期),若不良反应较重大，则调整为10 mg/d或者8 mg/d; 甲磺酸仑伐替尼对于体质量<60 kg的患者使用剂量为8 mg/d, 对于体质量≥60 kg的患者使用剂量为12 mg/d; 瑞戈非尼使用剂量为160 mg/d(连续服药3周，停药1周，即4周为1个周期)。每隔3周进行卡瑞丽珠单抗200 mg静脉注射。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0进行数据分析，计量资料用中位数表示，计数资料用百分数表示，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 基础和治疗情况

入组19例患者中，6例患者既往接受过2种及以上的全身治疗，2例患者既往接受过2次及以上的手术治疗，1例患者接受5次及以上的手术治疗。其中1例甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗的患者用药期间因不能耐受甲磺酸阿帕替尼不良反应更改为盐酸安罗替尼联合卡瑞丽珠单抗。18例男性患者中，伴有乙肝的患者13例，伴有丙肝的患者3例，同时伴有乙肝及丙肝的患者1例，伴有布加综合征的肝癌患者2例。见表1。

2.2 疗效

19例患者中，完全缓解3例，部分缓解2例，病疾病稳定9例，疾病进展5例，客观反应率为26.3%(5/19),疾病控制率为73.7%(14/19),中位疾病无进展生存期为12(95% CI:9.8～14.1)周。见图1。

表1 19例患者基础和治疗情况

2.3 不良反应

治疗相关不良反应发生率为84.2%(16/19),多为Ⅰ、Ⅱ度。最常见相关不良反应为谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、乏力、消化道症状、皮疹，导致停药的不良反应为急性心梗和肝性脑病，其中1例患者终止治疗。见表2。

图1 19例患者的生存曲线

表2 治疗相关不良反应发生情况

3、讨论

卡瑞利珠单抗是一种IgG4型单克隆抗体，可靶向结合表达于CD4+及CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞及树突细胞等表面的PD-1,阻断其与表达于恶性肿瘤细胞、肿瘤浸润性树突细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、抗原提呈细胞等表面的PD-L1及活化的巨噬细胞和树突细胞表面的PD-L2之间的相互作用，解除PD-1信号通路介导的T淋巴细胞免疫抑制作用，进一步诱导T淋巴细胞的活化，重建机体免疫系统监测及杀灭肿瘤细胞的能力，最终发挥抗肿瘤作用[14]。近期一项Ⅲ期试验研究报道卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗有效提高晚期肝癌的近远期疗效[15],阿帕替尼能高度选择性抑制血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶活性，从而通过抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤生长。尽管晚期肝癌患者耐受性良好，但阿帕替尼单一疗法对肝癌的控制有限[16],需要将阿帕替尼与其他疗法联合用药以提高疗效，同样也有不少相关报道认为靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗比单一用药有效[17]。

本研究中收集了对于甲磺酸阿帕替尼、盐酸安罗替尼、甲磺酸仑伐替尼、瑞戈非尼4种靶向药物治疗耐药的晚期肝癌患者联合卡瑞利珠单抗治疗。本研究结果显示，安全性方面，治疗相关的不良反应发生率为84.2%(16/19),大部分不良反应较轻。疗效方面，客观反应率26.3%,疾病控制率73.7%,整体疗效较以往报道[18]改善；中位疾病无进展生存期12周，较以往多个研究的低，原因考虑为：1)病例数较少；2)病例多数出现耐药，预后较差；3)PD-1治疗起效较慢和观察时间稍短。

总体而言，卡瑞利珠单抗联合靶向药物对耐药晚期肝癌的不良反应可控，整体疗效较单一应用卡瑞利珠单抗改善。但本研究为回顾性研究，存在以下问题：样本量少；由于病例数有限，缺乏对照组。研究结果尚需进一步扩大样本证实。

参考文献:

[14]罗详冲,李高峰.PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展[J].解放军医学杂志,2020,45(6):672-679.

[17]韩春,叶斯斯,李娟,等.安罗替尼联合PD-1单抗(AK105)治疗13例晚期转移性肝细胞肝癌的疗效及安全性评价[J].解放军医学院学报,2020,41(9):868-871.

[18]曾慧明,罗利琼,蔡宇,等.PD-1治疗晚期原发性肝癌的临床效果与安全性[J].中外医学研究,2021,19(3):27-29.

文章来源:黄惠娟,苏彤,苗腾飞等.卡瑞利珠单抗联合靶向药物治疗耐药晚期肝癌临床观察[J].肿瘤基础与临床,2023,36(06):476-479.