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血清HOXC9和AFP在早期肝癌患者中的水平及临床意义

2023-11-20 111 上传者：管理员

摘要：目的分析血清同源盒基因9(HOXC9)与甲胎蛋白(AFP)联合检测在早期肝细胞癌(HCC)诊断中的价值。方法选取2020年1月至2021年12月在连云港市东方医院就诊的120例肝病患者作为研究对象，其中包括58例早期HCC患者(早期HCC组)和62例良性肝病患者(良性肝病组),另选取同期在该院体检的60例健康体检者作为对照组。分别采用酶联免疫吸附试验(ELISA)和化学发光法检测血清HOXC9、AFP水平；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清HOXC9、AFP单独及联合检测对早期HCC的诊断效能；采用Spearman相关分析血清HOXC9和AFP的相关性。结果早期HCC组、良性肝病组和对照组血清HOXC9、AFP水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05);早期HCC组和良性肝病组血清HOXC9、AFP水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。血清HOXC9单独检测诊断早期HCC的曲线下面积(AUC)为0.821(95%CI:0.722～0.878)、灵敏度为91.8%、特异度为72.6%;血清AFP单独检测诊断早期HCC的AUC为0.611(95%CI:0.538～0.794)、灵敏度为77.8%、特异度为94.1%。血清HOXC9和AFP联合检测诊断早期HCC的AUC为0.956(95%CI:0.840～0.984),明显高于血清HOXC9和AFP单独检测(Z=0.871、0.511,P<0.05)。Spearman相关性分析结果显示，血清HOXC9水平与AFP水平无相关性(r=0.015,P=0.129)。结论血清HOXC9检测对早期HCC患者有一定的诊断价值，与AFP联合检测可显著提高对早期HCC的诊断效能。

关键词：
同源盒基因9
甲胎蛋白
肝癌
肝细胞癌
诊断
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肝细胞癌(HCC)由于其较高的发病率和病死率，给全世界公共卫生系统造成沉重负担[1]。HCC治疗方案主要包括手术切除、射频治疗、经动脉治疗、化学疗法和放射疗法，由于其具有易转移、易复发和耐药等特点，长期生存率较低。KOUROUMALIS等[2]建议对高危人群进行HCC监测；来自一家肝癌研究机构的16年队列报告显示，早期HCC的诊断率呈增加趋势[3]。因此，寻找高灵敏度、高特异度的肿瘤标志物对HCC的诊断，尤其是早期HCC的诊断具有重要的临床意义。甲胎蛋白(AFP)是目前HCC辅助诊断的重要血清标志物，在肝脏良性疾病如慢性肝炎、肝硬化中也有部分患者会出现不同程度的升高，在肝硬化发展为HCC的早期阶段，其灵敏度仍不理想。HOX基因属于同源盒基因，在编码进化保守的转录因子中发挥重要作用，能确保细胞分化的平衡[4]。HOXC9作为HOX家族中的一员，在多种肿瘤中存在异常表达[5,6],提示失调的HOXC9基因与癌症的发展和转移密切相关。HOX的失调表达体现在HCC发育的不同方面，包括乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、上皮间质转化(EMT)和免疫耐受性[7],但目前为止，HOXC9在早期HCC中的诊断价值尚不清楚。本研究通过分析血清HOXC9在早期HCC患者、良性肝病患者和健康受试者之间的水平差异，旨在进一步分析其在早期HCC诊断中的价值，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年12月就诊于连云港市东方医院(以下简称本院)的120例肝病患者作为研究对象，包括58例早期HCC患者(早期HCC组)和62例良性肝病患者(良性肝病组)。纳入标准：(1)符合《原发性肝癌诊断规范(2019)诊断标准》[8],临床分期Ⅰ～Ⅱ期；(2)临床资料完整；(3)未进行放、化疗等治疗。排除标准：(1)合并其他系统肿瘤；(2)妊娠期女性及未成年人。早期HCC组中男43例、女15例，年龄40～68岁；良性肝病组中男32例、女30例，年龄39～71岁，肝囊肿21例、肝血管瘤24例、肝内钙化灶10例、肝腺瘤7例。另选取同期在本院体检的健康者60例作为对照组，其中男35例、女25例，年龄28～69岁。3组研究对象的性别、年龄比较，差异均无统计学意义(P<0.05),具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核通过(伦理批准号：2022-013-01),所有研究对象均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

分别抽取3组研究对象清晨空腹静脉血3 mL,室温静置30 min, 4 000 r/min离心15 min, 收集血清标本并置-80 ℃低温冰箱中保存待测，避免反复冻融。采用贝克曼Dxl800 Access全自动化学发光分析仪及配套试剂盒检测血清AFP水平；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清HOXC9水平，试剂盒购自上海科澄维生物科技有限公司，生产批号：KCW21039,检测设备为瑞士帝肯TECAN 150型酶标仪。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。采用K-S检验数据是否符合正态分布，呈正态分布的计量资料以x¯±s表示；非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清HOXC9、AFP对早期HCC的诊断效能。采用Spearman相关分析血清HOXC9与AFP的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 各组研究对象血清HOXC9、AFP水平比较

3组研究对象血清HOXC9、AFP水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05);早期HCC组血清HOXC9、AFP水平显著高于良性肝病组和对照组，且良性肝病组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组研究对象血清HOXC9、AFP水平比较[M(P25,P75)]

2.2 血清HOXC9和AFP单独及联合检测对早期HCC的诊断效能

血清HOXC9单独检测诊断早期HCC的曲线下面积(AUC)为0.821(95%CI:0.722～0.878)、灵敏度为91.8%、特异度为72.6%,血清AFP单独检测诊断早期HCC的AUC为0.611(95%CI:0.538～0.794)、灵敏度为77.8%、特异度为94.1%,血清HOXC9和AFP单独诊断早期HCC的AUC比较，差异有统计学意义(P<0.05);血清HOXC9和AFP联合检测诊断早期HCC的AUC为0.956(95%CI:0.840～0.984),明显高于血清HOXC9和AFP单独检测(Z=0.871、0.511,P<0.05)。表2、图1。

表2 HOXC9和AFP单独及联合检测对早期HCC的诊断效能

2.3 血清HOXC9和AFP水平的相关性分析

Spearman相关性分析结果显示，血清HOXC9水平与血清AFP水平无相关性(r=0.015,P=0.129)。

3、讨论

HCC作为恶性程度较高的一类肿瘤，出现临床症状时已处于晚期，此时，治疗往往无效，且中位生存率较低(<3个月)[9]。目前，一大部分HCC患者的肝脏储备较差和(或)门静脉流量受损。随着早期HCC检测技术和检测项目的进步，5年生存率已提高至75.0%[10]。尽管传统的治疗方法已经大大改善了HCC的预后，但疾病复发和肝内转移继续对这些患者的治疗构成挑战。血清AFP作为HCC最常用的肿瘤标志物，在HCC的筛查中发挥重要作用。术后AFP水平>200 μg/L提示HCC组织切除不完全，或发生转移[11]。然而，相关研究发现并非所有的HCC患者都可以单独通过AFP进行诊断，AFP的假阴性率约为30.0%,其假阳性也发生于一些患有非恶性疾病(如病毒性肝炎和肝硬化)的患者[12]。因此，临床迫切需要寻找新的肿瘤标志物来提高早期HCC的检出率。

HOX家族由HOXA、HOXB、HOXC和HOXD组成，其中HOXC9位于人类染色体12q13.13,在癌症进展中发挥着关键作用。LI等[13]研究发现HOXC9与胶质母细胞瘤的恶性程度有关，可以作为胶质母细胞瘤诊断和预后的生物标志物。ZHAO等[14]研究发现HOXC9在胃癌组织中过表达并促进胃癌细胞的转移和干细胞样表型，证明了miR-26a表达缺失导致血清HOXC9水平的上调，该研究首次证明了miR-26a/HOXC9轴在胃癌细胞恶性行为中的作用。石峰等[15]研究发现HOXC9在HCC癌组织及HCC细胞系中高表达，干扰HOXC9后，HepG2细胞增殖、迁移和侵袭能力降低。本研究结果显示早期HCC组患者血清HOXC9水平显著高于良性肝病组和对照组(P<0.05),说明血清HOXC9水平在良、恶性肝病中表达存在差异。

单项血清肿瘤标志物检测的灵敏度和(或)特异度往往欠佳，因此为减少漏诊、误诊的发生，可采用多项血清肿瘤标志物联合检测诊断HCC。本研究利用二元Logistic回归模型，通过拟合最佳回归曲线，结合ROC曲线，分析血清HOXC9和AFP联合诊断早期HCC的价值。结果显示，HOXC9单独检测诊断早期HCC的AUC为0.821(95%CI:0.722～0.878),血清HOXC9和AFP联合检测诊断早期HCC的AUC为0.956(95%CI:0.840～0.984),显著高于血清HOXC9和AFP单独检测(Z=0.871、0.511,P<0.05),这说明二者联合检测对HCC高危人群的筛查及早期诊断有重要的临床参考价值。Spearman相关性分析结果显示，血清HOXC9水平与血清AFP水平无相关性(r=0.015,P=0.129),说明二者在诊断早期HCC时可以互相补充。但本研究是一项回顾性病例对照研究，病例数量较少且为单中心研究，后期有待多中心大样本量研究进一步验证。

综上所述，血清HOXC9与AFP联合检测可显著提高对早期HCC的诊断效能。

参考文献:

[8]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2019年版) [J].中国实用外科杂志,2020,40(2):121-138.

[10]靳克俭,潘新波.HBV阳性肝癌患者DCP､AFP､AFP-L3与肝功能状态相关性研究[J].检验医学与临床,2022,19(17):2379-2381.

[12]薄维波,秦继宝,陈隽,等.血清异常凝血酶原在中晚期肝癌患者中的表达及预后[J].实用医学杂志,2021,37(23):3036-3040.

[15]石峰,杨琳琳,喻成飞,等.HOXC9在肝细胞癌组织中的表达以及对肝癌细胞增殖､迁移和侵袭的影响[J].临床消化病杂志,2022,34(1):7-11.

基金资助:江苏省连云港市卫生健康委员会指导性课题(ZD202206);南京医科大学康达学院科研发展基金项目(KD2022KYJJZD137);

文章来源:关辉,薄维波.血清HOXC9和AFP在早期肝癌患者中的水平及临床意义[J].检验医学与临床,2023,20(21):3140-3143.