肝癌是全球第六大常见的恶性肿瘤，以及癌症相关死亡的第三大原因[1]。我国作为肝癌大国，占全球新发病例的45.3%和死亡病例的47.1%[2]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的原发性肝癌，占比75%～85%。高达 80%的HCC患者在首次诊断时已处于不可切除或发生转移的晚期阶段，故预后较差。肝切除术、化疗、放疗、肝移植、消融等传统的治疗手段对晚期肝癌患者的治疗效果不尽如人意[3]。肿瘤免疫治疗则为晚期肝癌患者带来了新的希望，但在目前使用免疫治疗的肿瘤中，肝癌是应答率最低的肿瘤之一，其客观缓解率仅为20%左右[4]。因此，提高HCC免疫治疗的疗效迫在眉睫。

作为机体代谢的主要器官，肝脏不断被肠道病原体、微生物相关分子、Toll样受体(TLR4和TLR9)激动剂和各种代谢物干扰。因此，肝脏极具免疫抑制性，其所处的肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中存在大量抑制性免疫细胞，如调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)、髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)以及肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)等，这些免疫抑制性细胞决定了HCC的进展，限制了肝癌免疫治疗的疗效[5]。

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在吞噬杀菌、抗原提呈、炎症反应、组织重塑和稳态等方面具有重要作用。肝脏巨噬细胞极具异质性，除了永久驻留在肝窦内的库普弗细胞(Kupffer cells, KCs)外，还有腹腔来源的巨噬细胞(peritoneal macrophages, PMs)和骨髓来源的单核巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages, BMDMs)。此外，巨噬细胞具有高度的可塑性，在不同的组织微环境中分化为不同的表型，并表现出不同的特征和作用，从而在机体的生理和病理活动中发挥不同的调节功能。浸润肿瘤组织或聚集在肿瘤微环境中的巨噬细胞，称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),是HCC微环境中占比最高的免疫细胞亚群，可占50%以上，在肝癌免疫抑制的产生中具有重要作用，并且高比例浸润的TAMs与HCC患者的不良预后密切相关[6]。因此，TAMs成为开发新型抗癌免疫疗法的障碍，并因此成为有希望的靶点。

在HCC的发生发展过程中，恶性肿瘤细胞为了在缺氧和营养物质匮乏的 TME 中获取足够的营养物质供给自我更新和增殖，不断调整代谢模式，导致TME中的代谢产物发生变化。上述代谢异常一方面诱导了TAMs 的表型和功能改变，另一方面也使得TAMs发生“代谢重编程”,导致其发挥免疫抑制功能，从而促进肿瘤的发展和转移[7]。

因此，深入研究TAMs代谢重编程，靶向干预TAMs的代谢进程，恢复其抗肿瘤功能，将成为HCC免疫治疗的新策略。本文综述了HCC微环境中的TAMs的主要代谢途径及以此为靶点的免疫治疗策略，为HCC的免疫疗法提供新的治疗思路。

1、HCC中TAMs的特征

HCC微环境中的TAMs能够被不同的细胞因子招募和激活，分化成与特定病理状况相关的特定极化形式。当巨噬细胞受到脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和干扰素γ(IFN-γ)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的刺激时，即被诱导为经典激活型巨噬细胞(M1)。而IL-4、IL-13或TGF-β可将巨噬细胞诱导为替代激活型巨噬细胞(M2)。M1样巨噬细胞表达高水平的抗原呈递MHC复合物，加速适应性免疫反应的激活，并通过产生一氧化氮(NO)、活性氧(ROS)和活性氮物质直接作用于肿瘤细胞，同时分泌细胞因子，如IL-12、TNF-α、CXCL-10等，来促进炎症反应；而M2型巨噬细胞分泌抑制性细胞因子，如IL-10、IL-13和IL-4等，并表达精氨酸酶1(Arg-1)、甘露糖受体CD206和清道夫受体CD36,促进免疫逃逸、血管生成和组织重塑，以实现肿瘤生长和转移[8]。TAMs在HCC微环境中以M2亚型为主，不仅缺乏吞噬肿瘤细胞的功能，而且极大地促进肿瘤发生发展、侵袭转移、免疫逃逸和血管生成，从而导致HCC预后不良。

2、TAMs在HCC进展中的代谢重编程

随着HCC的发生发展，TAMs持续进行代谢重编程，进而发生表型和功能的深远改变，引起亚型组成的分布差异[9]。在HCC发生初期，免疫抑制的微环境还未完全形成，更多的巨噬细胞表现为促炎的M1型。一般而言，M1样TAMs从氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)转变为糖酵解和戊糖磷酸途径(pentose-phosphate pathway, PPP),发挥其促炎、抗感染和抗肿瘤功能。M2样TAMs则更多地依靠线粒体代谢，增加三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle, TCA),氧化磷酸化、脂肪酸氧化与氨基酸代谢水平，以促进组织重塑，参与肿瘤免疫调节，促进肿瘤进展(表1)。在HCC微环境中，TAMs的代谢进程始终处于动态变化过程，在抗肿瘤免疫应答和肿瘤进展中发挥着重要作用。

2.1 葡萄糖代谢

2.1.1 糖酵解

M1样巨噬细胞摄入大量的葡萄糖进行糖酵解，上调合成代谢并为之提供底物、迅速供能。研究表明，糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)可显著降低HCC M1样巨噬细胞中的ATP浓度，抑制糖酵解过程[10]。而在氧气充足的条件下，线粒体呼吸抑制剂也不影响糖酵解产生的乳酸的增加和M1样巨噬细胞的炎症反应。这表明M1样巨噬细胞主要依靠糖酵解途径。此外，糖酵解还可以为戊糖磷酸途径(PPP)提供燃料，使之产生 烟酰胺腺嘌呤二核苷磷 酸(NADPH)用于产生活性氧(ROS),进而杀死病原体，这对M1样巨噬细胞的吞噬活性至关重要[11]。

研究表明，激活丙酮酸激酶M2(PKM2)或抑制丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)以阻断有氧糖酵解进程，可以减少HCC巨噬细胞向M1表型的极化[12]。缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)是细胞适应极低氧水平的关键转录因子，能够诱导葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、己糖激酶2(HK2)和6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶-3(PFK2/PFKFB-3)的上调，对TAMs的糖酵解起着重要作用[13]。研究表明，LPS通过诱导PKM2的磷酸化促进细胞核内PKM2/HIF-1α复合物的形成，该复合物可以直接与HIF-1α启动子结合，驱动HIF-1α的表达，从而增强HCC中TAMs的糖酵解代谢[14]。

此外，M2样巨噬细胞也利用糖酵解。研究表明，HCC微环境中的IL-4可以充当巨噬细胞向M2极化的诱导剂，并增强巨噬细胞中的葡萄糖利用率，以发挥其促肿瘤能力[15]。XU等[16]发现，Wnt2b/β-连环蛋白信号通路与ECT2/PLK1/PTEN信号通路可以促进M2极化，增强TAMs的糖酵解，抑制T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)的抗肿瘤功能。最近的一项研究发现，糖酵解介导的碳酸酐酶XII(CA12)的上调可能诱导TAMs产生CCL8,进而促进HCC转移[17]。而2-DG可以抑制CA12 mRNA和蛋白水平的上调。这些研究均表明，糖酵解在调节TAMs的M2样极化和HCC的进展中也起着重要作用。

表1 HCC微环境中TAMs的主要代谢途径

2.1.2 TCA循环

当巨噬细胞受到LPS和IFN-γ的刺激后，细胞向M1样巨噬细胞极化，其诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达增强，NO的产生增加，进而通过亚硝基化铁硫蛋白抑制电子传递链中复合物的活性，造成线粒体呼吸抑制，从而阻碍M1样巨噬细胞内的TCA进程。与M1样巨噬细胞类似，HCC微环境中的TAMs也表现出代谢的失调。一方面，异柠檬酸脱氢酶(IDH)的下调导致柠檬酸的大量积累。积累的IDH通过线粒体膜上的线粒体柠檬酸载体(CIC)输出到细胞质中，导致衣康酸的产生，衣康酸通过抑制琥珀酸脱氢酶(SDH)和ROS的产生发挥抗炎作用[18,19]。另一方面，SDH下调导致琥珀酸的积累。二羧酸载体(dicarboxylic acid carriers, DIC)将积累的琥珀酸转运到细胞质中，抑制脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase, PHD)活性，使HIF-1α降解减少。HIF-1α的增加进一步促进IL-1β与参与糖酵解的己糖激酶I(HK1)和葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的表达以提高HCC巨噬细胞的糖酵解活性[20]。由此可见，TCA循环在HCC M1巨噬细胞活化、代谢重编程和炎症反应中发挥重要作用。

2.2 脂肪酸代谢

HCC微环境中的TAMs通常具有M2表型，这与其脂肪酸氧化(fatty acid oxidation, FAO)的增强有关[21]。ZHANG等[22]发现，M2极化的人单核细胞源性巨噬细胞对HCC的抑瘤作用可以在很大程度上被FAO抑制剂依托莫西尔所阻断，表明TAMs对HCC的影响取决于对FAO活性的调节。该研究进一步发现，TAMs的FAO能够激活ROS和NLRP3炎性小体，促进IL-1β的表达和分泌，从而加速HCC体外侵袭能力，而阻断FAO可以削弱TAMs的这一效应[22]。

TAMs的脂质代谢重编程机制十分复杂，使得TAMs改变其表型和功能以适应TME,进而促进肿瘤进展。CD36作为一种清道夫受体，可清除长链脂肪酸(LCFAs)和氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL),在脂质代谢中发挥重要作用，被认为是重要的肿瘤标志物[23]。研究表明，TAMs通过CD36增强脂质摄取而积累脂质作为能量来源，从而促进TAMs的分化和促肿瘤功能[24]。此外，CD36可以通过脂肪酸摄取激活Wnt和TGF-β通路，从而诱导上皮-间充质转化(EMT)来促进HCC进展[25]。上述结果提示CD36可能是通过代谢途径增强HCC免疫治疗的新靶点。

受体相互作用蛋白激酶3(receptor interacting protein kinase 3,RIPK3)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在坏死和炎症中起着关键作用[26]。TAMs中RIPK3的缺失能够激活ROS-Caspase1-PPAR通路，不仅促进CD36和脂肪酸结合蛋白4(fatty acid binding protein 4,FABP4)的表达以增强FAO,还诱导TAMs向M2极化，加速HCC生长[27]。SIRT4是Sirtuin家族的成员之一，发挥ADP核糖体转移酶的作用，可以调节肝脏和肌肉细胞中的FAO和线粒体基因表达[28]。研究人员发现，SIRT4的缺失不仅增强了TAMs中丙酮酸脱氢酶激酶同功酶4(PDK4)、肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)等脂肪酸分解代谢基因和细胞色素C(CytC)、异柠檬酸脱氢酶3α(IDH3α)等线粒体基因的表达，还通过PPARδ-STAT3信号通路调控TAM的M2极化，从而促进HCC的进展[29]。此外，mTOR-Sema6D-PPARγ信号通路通过促进脂肪酸摄取增加TAMs的FAO水平，并在巨噬细胞向M2抗炎表型极化中发挥重要作用[30]。在HCC的发生发展过程中，肿瘤细胞与TAMs存在着双向代谢调控。肿瘤细胞释放的集落刺激因子1(colony stimulating factor 1,CSF1)能够诱导TAMs过表达脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FASN),激活过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARD),促进IL-10的释放，诱导TAMs向M2极化[31]。

总之，FAO对于M2巨噬细胞的极化和免疫功能至关重要。以上研究均为靶向肝癌TAMs脂肪酸代谢的治疗策略提供了证据支持，但仍需要更多临床研究证实。

2.3 氨基酸代谢

除糖酵解、三羧酸循环和脂肪酸代谢外，TAMs的氨基酸代谢也在肿瘤发生发展过程中发生重编程。研究表明，M2样TAMs依赖于谷氨酰胺分解代谢，剥夺谷氨酰胺可以降低其免疫抑制表型[31]。利用小分子化合物靶向抑制谷氨酰胺合成酶，可以使TAMs转变为抗原递呈细胞，发挥抗肿瘤功能。谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase, GS)是一种将氨和谷氨酸转化为谷氨酰胺的谷氨酸代谢酶。研究发现，激活GS可促进HCC中TAMs向M2样极化，抑制GS则促进TAMs向M1极化[32]。此外，谷氨酰胺连接酶(glutamine ligase, GLUL)通过催化谷氨酸转化为谷氨酰胺来促进TAMs向M2样极化，而抑制谷氨酰胺摄取则会下调TCA循环，抑制TAMs的M2极化[33]。巨噬细胞中的iNOS能够催化精氨酸合成NO,增加M1样TAMs的糖酵解水平，同时抑制其TCA循环和OXPHOS[34]。M2样TAMs高表达Arg-1,Arg-1可以将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，鸟氨酸是多胺和胶原的前体，有助于细胞外基质的生成，促进组织修复。并且鸟氨酸经鸟氨酸脱羧酶(ODC)进一步代谢为多胺，进而促进巨噬细胞的M2极化和肿瘤细胞生长[35]。除此之外，丝氨酸代谢也调节巨噬细胞的极化。磷酸甘油脱氢酶(phosphoglycerol dehydrogenase, PHGDH)是丝氨酸生物合成途径中的关键酶，抑制其活性可以增强M1样巨噬细胞的极化，抑制M2样巨噬细胞的极化[36]。该研究提示丝氨酸代谢的调控可作为巨噬细胞介导的免疫疾病的治疗策略。

虽然氨基酸代谢在HCC的TAMs中尚未得到很好的研究，但氨基酸已被广泛认为是免疫细胞的重要代谢燃料，在巨噬细胞极化和功能中发挥重要作用。

3、缺氧和酸性TME对TAMs代谢重编程的调节

肿瘤中营养物质、氧的传递效率和代谢废物的清除效率均较低，使TME呈现出缺氧和低pH的环境特征，显著影响机体抗肿瘤免疫反应[33,37]。恶性肿瘤细胞增殖时对氧气的需求增加，导致TME中氧气供应不足，缺氧诱导因子HIF-1α水平上调。在HCC患者中，HIF-1α的血清水平与患者预后呈显著负相关，其通过趋化因子(如CCL-2和内皮素)将巨噬细胞招募到TME的缺氧区域[38,39]。累积的HIF-1α通过TLR4/TRIF/NF-κB信号通路促进TAMs释放IL-1β,从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸[40]。

肿瘤细胞为了快速产生能量，其乳酸脱氢酶A(LDH-A)活性增强，将糖酵解产生的丙酮酸转化为乳酸[41]。大量积累的乳酸通过单羧酸转运体4(monocarboxylate transporter 4,MCT4)排出细胞，导致TME的pH下降。这种酸性环境阻碍了细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)、NK和树突状细胞(dendritic cell, DC)的抗肿瘤功能，而促进了Treg和MDSC的免疫抑制作用[42]。TAMs则通过两个pH敏感的G蛋白偶联受体(GPRs)感知乳酸，即Gpr132和Gpr65[43]。Gpr132活化促进巨噬细胞向M2极化，增强肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭。Gpr65活化则会激活环磷酸腺苷(cAMP),并抑制诱导型cAMP早期阻遏物(ICER)的转录活性，促进巨噬细胞向M2极化和肿瘤发展[44]。研究表明，乳酸通过稳定HIF-1α,促进Arg-1和VEGF基因的转录，诱导巨噬细胞向M2极化，促进血管新生，从而促进肿瘤的生长和增殖[45]。研究表明，LDH-A抑制剂能够降低TME中的乳酸产量，增加M1/M2比值，从而重建T淋巴细胞的抗肿瘤活性[31]。此外，乳酸作为OXPHOS的原料，可以增加M2样TAMs的TCA活性[46]。同时，积累的乳酸也促进了TAMs中Arg-1和Arg-2催化的精氨酸分解代谢，从而分泌更多的促肿瘤细胞因子[46]。

综上所述，缺氧和pH失调通过不同途径显著影响了TAMs的表型和免疫抑制作用，使其成为HCC免疫治疗的潜在靶点。

4、TAMs代谢重编程对TME中免疫反应的影响

4.1 TAMs代谢重编程对T淋巴细胞的影响

除了调节自身的性质和功能外，TAMs的代谢重编程还通过营养竞争、代谢物交换和信号传导来调节TAMs与其他免疫细胞的相互作用，从而重塑特定的微环境，促进肿瘤转移[47]。其中， CTL细胞、辅助性CD4+T细胞和NK细胞进行高度糖酵解[45,48];而Treg细胞则利用OXPHOS[49]。近期研究表明，HCC来源的可溶性因子(如透明质酸)能够通过上调6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)以促进TAMs的糖酵解进程，进而通过NF-κB信号通路上调其PD-L1的表达，从而减弱CTL细胞的杀伤能力[50]。

TME中乳酸的过度分泌也会影响浸润免疫细胞的活化和功能[51]。研究表明，TAMs形成的乳酸通过3-磷酸甘油酸脱氢酶(GAPDH)代谢来抑制T细胞活化[52],并增强Treg细胞中的TGF-β信号传导以促进肿瘤发生[53]。此外，乳酸钠通过干扰趋化因子CXCL10介导的有氧糖酵解，进而抑制CD4+T细胞的迁移。而Treg细胞则增强OXPHOS水平，以保证其在富含乳酸的TME中存活[54]。

TAMs的氨基酸代谢会影响T细胞的免疫反应[55]。精氨酸是T细胞发育和激活所必需的。然而，TAMs中Arg-1和Arg-2的高表达会消耗TME中的精氨酸，从而阻碍T细胞的激活和增殖，抑制T细胞的抗肿瘤功能。此外，色氨酸及其代谢产物犬尿氨酸也影响T细胞的免疫应答[56]。TAMs中吲哚胺2,3双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)活性升高可将色氨酸转化为犬尿氨酸[55]。犬尿氨酸能够诱导T细胞死亡，减少促炎T淋巴细胞的数量，从而降低T细胞的抗肿瘤活性[57]。CHEN等[58]表明，早期活化的CD69+T细胞能够增强TAMs中IDO酶活性并加速色氨酸代谢，不仅能够增强T细胞增殖和细胞因子的产生，还可以激活Tregs, 而促进HCC细胞的增殖和转移。

4.2 TAMs代谢重编程对NK细胞的影响

肝脏脂肪酸结合蛋白(L-FABP)在HCC组织中高表达，已被证明能够调节宿主细胞中的脂质代谢和炎症[59]。研究发现，HCC来源的TAMs高度表达L-FABP,并通过产生IFN-β促进NK细胞的募集，进而介导抗肿瘤作用[60]。此外，TAMs还通过产生前列腺素E2(PGE2)来抑制抗肿瘤免疫反应。HCC中的TAMs通过上调前列腺素内氧化酶还原酶(COX2)和前列腺素E合酶1(PGES1)的表达来产生高水平的PGE2,PGE2进一步抑制IFN-γ的产生和NK细胞的细胞溶解活性[61]。

TME内的其他代谢紊乱也可能影响NK细胞功能。例如，HCC中TAMs对精氨酸的消耗导致TME中精氨酸的水平降低，进而损害NK细胞的增殖和IFN-γ的产生[62]。体外研究也发现，在精氨酸水平较低的HCC微环境中，人NK细胞激活受体(如NKp46和NKp30)的表达受到抑制[63,64]。此外，高乳酸水平导致的低pH微环境也抑制了NK细胞的细胞毒性及细胞因子的产生[65]。

4.3 TAMs代谢重编程对DC、MDSC细胞的影响

作为专职抗原递呈细胞，DC能够高效地摄取、加工处理和递呈抗原，激活初始T细胞，参与免疫调节[66]。在激活过程中，DC的代谢方式由OXPHOS转变为糖酵解，以利于其自身存活以及T细胞的激活，而HCC微环境中的葡萄糖竞争则会显著抑制DC的激活，从而限制T细胞的抗肿瘤能力[67]。MDSC作为具有免疫调节活性的髓系细胞群，可以抑制抗原激活的CD8+T细胞[68]。TME中氨基酸代谢的变化在介导MDSC对T细胞的抑制活性中起着关键作用。研究表明，TAMs产生的IDO1可以通过激活MDSC而促进HCC细胞的增殖和转移[58]。

综上所述，TAMs代谢重编程与TME中的免疫反应密切相关，是HCC免疫治疗的一个极有价值的靶点。

5、靶向TAMs代谢重编程进行免疫治疗

目前，靶向TAMs的治疗策略主要包括：减少或清除TME中的TAMs; 将 TAMs重新极化为的抗肿瘤的 M1 样巨噬细胞；阻断 TAMs上的抑制受体；提高TAMs的吞噬能力等[69]。鉴于TAMs代谢在抗肿瘤免疫应答中的关键作用，靶向TAMs代谢通路对提高肝癌的免疫治疗具有重要意义。

研究表明，从药用植物雷公藤提取出来的三萜类化合物Celastrol能够通过共价修饰降低M1巨噬细胞糖酵解酶的活性(如GLUT1、HK2、LDHA、PKM2)和相关信号蛋白(如Akt、HIF-1α、mTOR)的表达，将糖酵解转变为线粒体氧化磷酸化，使巨噬细胞的极化从M1型偏向M2型，从而缓解肝脏中的脂质积累、炎症和纤维化[70]。此外，TAMs代谢通过影响细胞程序性死亡受体-1(PD-1)/细胞程序性死亡配体-1(PD-L1)的表达发挥免疫抑制作用。临床研究表明，靶向PD-L1/PD-1通路的药物可以显著改善HCC患者的临床预后[71]。在HCC中，PD-L1主要由PD-L1+巨噬细胞产生[72]。然而，PD-L1+巨噬细胞在HCC中的性质、调控机制和功能尚不清楚。最近的一项研究发现，HCC源来的纤维连接蛋白1(FN1)与Toll样受体4(TLR4)相互作用，通过PKM2/HIF-α信号通路激活巨噬细胞的糖酵解，并分泌促炎因子IL-1β和TNF-α,进而增强巨噬细胞上PD-L1的表达，最终导致肿瘤的免疫逃逸[73]。PD-L1抑制剂不仅可以消除PD-L1+巨噬细胞主导的免疫抑制，还能够释放其固有的抗肿瘤特性[73]。因此，通过调节巨噬细胞的糖酵解代谢来提高免疫检查点疗法的疗效是极有潜力的。

由于肿瘤组织中的TAMs主要为M2型且进行脂肪酸代谢，故干预脂肪酸氧化进程能够阻碍肿瘤发展，将成为肝癌患者免疫治疗的新靶点。研究表明，CPT1抑制剂Etomoxir与PPARs抑制剂GW9662可以通过阻断线粒体中的FAO抑制M2巨噬细胞的OXPHOS,从而抑制M2巨噬细胞的活性，有效逆转HCC中TAMs的积累而抑制肿瘤生长[27]。此外，通过阻断或敲除CD36来抑制巨噬细胞的脂肪酸摄取或氧化，在体内和体外均可以阻断TAMs的生成，从而消除其促肿瘤作用[74]。可见，TAMs的脂肪酸代谢也是HCC免疫治疗的潜在靶点。

6、小结

作为HCC微环境中发挥主要免疫抑制功能的免疫细胞，TAMs不断调节其代谢方式，以执行其促肿瘤功能。本文讨论了TAMs在HCC微环境中的不同代谢通路，以及TME缺氧与酸性的特征对TAMs代谢重编程的调节。TAMs的代谢重编程不仅影响其自身的表型与功能，还能够影响TME中其他浸润免疫细胞的功能。总之，TAMs的代谢重编程与抗肿瘤免疫反应密切相关。

目前针对巨噬细胞的治疗策略旨在消耗M2型巨噬细胞或将其逆转为M1型，或者提高TAMs的吞噬作用。但先天性和获得性耐药机制的存在限制了这种治疗途径的有效性。近年来，越来越多的实验研究提示，靶向TAMs代谢的肿瘤免疫治疗策略在未来具有广阔的应用前景。因此，将TAMs代谢重编程与多种免疫疗法相结合，不仅有助于改善免疫治疗的低应答率，更为HCC相关疫苗或药物的研发提供有效的分子靶标，从而为HCC的临床治疗开辟新的道路。

基金资助:国家自然科学基金(编号:82173830,81672800,82204259);

文章来源:李招招,杜海琛,李维娜等.肝细胞癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(06):1141-1147.