肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤。2022年中国肺癌新增病例约87.1万，死亡人数约76.6万例[1]。肺腺鳞癌(adenosquamous carcinoma lung, ASC)是一种独特病理类型肺癌，约占所有肺癌的4%[2]。ASC包含了肺腺癌(adenocarcinoma of lung cancer, ADC)和肺鳞癌(squamous carcinoma of lung, SCC)的组成成分，但非ADC和SCC的混合[3],而是一种具有更复杂独特分子表型的肺癌。既往研究结果显示[4,5,6],与ADC、SCC相比，ASC患者具有独特的临床特征，且进展迅速、转移性强，术后5年生存率(25%)显著低于同期ADC(40%)、SCC患者(33%)。目前针对ASC预后相关指标分析的相关临床研究罕有报道，本研究利用ASC患者病理学特征、实验室检查数据、影像学征象对其预后情况进行分析并建立预测模型，为辅助ASC临床诊疗和预后判断提供参考。

1、资料与方法

1.1 研究对象

收集2009-2020年沧州市中心医院收治的235例ASC患者作为研究对象。纳入研究标准：(1)经过病理学和细胞学检查确定为ASC患者；(2)年龄≥18岁，病理分期按照AJCC 第八版 TNM 分期标准[7],存在≥1个可测量病灶； (3)患者病历资料、实验室检查数据、影像学征象数据保存完整；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)非ASC患者(n=15);(2)有其它恶性肿瘤患者(n=4);(3)多原发性肿瘤患者(n=4);(4)存在不可评估病灶，伴有心脑血管、肝、肾疾病患者(n=17);(5)病历数据、实验室检查数据缺失，影像学征象模糊无法描述患者(n=46)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

收集患者肺肿瘤原发位置、肿瘤转移情况等临床资料以及住院期间治疗方法，整理影像学征象，主要包括：瘤周及邻近组织有无炎症变化、有无肺部磨玻璃样阴影(ground glass opacity, GGO)、有无肺气肿、有无毛刺征、有无血管集束征、有无充气支气管、增强CT扫描情况等征象。统计实验室指标，主要包括：纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(DD)等凝血功能指标；癌胚抗原(CEA)、 神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)等肿瘤标 志物。

1.2.2 肿瘤标志物、凝血功能指数参考范围

FIB:2.00～4.00 g/L、DD:0～0.5 mg/L;CEA:0～5 μg/L、CYFRA21-1:0.1～3.3 μg/L、NSE:0～18 μg/L。

1.3 统计学方法

采用R3.6和SPSS 26.0软件进行数据分析，Kaplan-Meier 法进行中位总生存期(mOS)和单因素分析，生存差异采用Log-Rank检验，多因素COX分析筛选出ASC患者预后独立影响因子并进行生存分析，统计149例患者所含预后独立影响因子数量并进行赋分(0个为0分，1个为1分，以此类推),赋分≥3分患者和<3分患者分别列入高风险组和低风险组，进行生存比较。根据多因素分析结果建立列线图预测模型并利用受试者工作特征曲线(ROC)评价预测模型区分度，使用Spiegel halter Z-test检验理想状态和实际情况拟合度，并绘制校准曲线。数据比较均以P<0.05有统计学意义。本研究主要生存指标为mOS(月),是指从确诊到患者出现任何原因死亡或截止随访时间，随访截止时间：2023年3月。

2、结果

2.1 临床资料

最终纳入研究的149例ASC患者临床特征详见表1。男女性别比约为1.44,就诊年龄以55岁～64岁居多，肿瘤原发位置集中在肺上叶。治疗方式单一治疗和联合治疗分别占53.69%和46.31%,合并症主要包括：冠心病、慢阻肺、脑血管病、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等，无合并症患者为59.06%(88/149),≥2种合并症患者为8.05%(12/149)。

表1 149例ASC患者临床特征

2.2 单因素分析

149例患者进行单因素分析，结果显示，年龄、性别、肿瘤原发位置、骨转移、淋巴结转移、胸膜转移、增强CT扫描情况、GGO、肺气肿、毛刺征、充气支气管征、血管集束征以及FIB、DD、CEA、NSE、CYFRA21-1变化对患者预后无显著影响(P>0.05),合并症数量对患者预后有显著影响，无合并症患者mST高于有合并症患者，合并症数量越多预后越差；接受手术、立体定向放疗(SBRT)、化疗患者预后显著优于未接受患者；未采用联合治疗、有脑转移患者及瘤周有炎症表现患者预后较差，详见表2。

表2 149例ASC患者单因素分析

2.3 多因素分析

将表2中(P<0.05)的指标(合并症数量、手术治疗、SBRT治疗、化疗、联合治疗、脑转移，瘤周炎症变化)进行多因素Cox回归分析，结果显示，手术治疗、化疗、联合治疗、脑转移、瘤周炎症变化是影响预后的独立因子，见表3。未接受手术治疗、化疗、联合治疗、瘤周有炎症变化，有脑转移是预后不良表现。

2.4 患者生存分析

149例ASC患者mOS 为17.7个月[95%CI (15.983,19.417)](图1)。

亚组分析显示，手术组和未手术组mOS分别为19.7个月[95%CI(16.759,22.641)]和16.8个月[95%CI(14.328,19.272)],差异有统计学意义(P<0.001);化疗组和未化疗组mOS分别为21.2个月[95%CI(18.400,23.800)]和14.9个月[95%CI(13.519,16.281)], 差异有统计学意义 (P=0.005);联合治疗组和未联合治疗组mOS分别为21.1个月[95%CI(18.340,23.860)]和15.4个月[95%CI(12.981,17.819)],差异有统计学意义(P=0.002);有脑转移组和无脑转移组mOS分别为12.1个月[95%CI(11.175,13.025)]和19.8个月[95%CI(17.341,22.259)],差异有统计学意义(P<0.001);瘤周有炎症变化组和瘤周无炎症变化组mOS分别为14.5个月[95%CI(11.219,17.781)]和18.7个月 [95%CI(16.527,20.837)],差异有统计学意义(P= 0.013);不同联合治疗方式分为：手术+放疗，手术+化疗，手术+化疗+放疗，mOS分别为18.6个月[95%CI(11.233,25.967)],19.8个月[95%CI(13.384,26.216)],25.2个月 [95%CI(23.637,26.763)],差异有统计学意义(P= 0.004),见图2。

表3 149例ASC患者多因素分析

图1 149例ASC患者生存曲线   

2.5 不同评分患者预后比较

根据患者评分情况，评分≥3分为高风险组，<3分为低风险组，高风险组和低风险组mOS分别为21.1个月[95%CI(17.909,24.291)]和17.3个月[95%CI(15.501,19.099)],差异无统计学意义(P=0.054)(图3)。

2.6 列线图模型的建立与内部验证

运用R3.6软件将手术、化疗、联合治疗、脑转移、瘤周炎症变化5个因子，根据多因素分析所得系数值绘制列线图。在临床对ASC患者生存期进行预测时，先将以上5个因子分别在“分值刻度尺”上对应的得分相加得到总分，然后在“总分刻度尺”上对应位置找到ASC患者风险值即为预测概率值。运用 bootstrap法检验列线图模型性能，结果显示，列线图模型预测ASC患者生存率准确性为：0.752(AUC=0.752,95%CI:0.659～0.845),其预测效能显著优于手术等 5 个因素独立进行预测。预测模型校准后通过Spiegel halter Z-test发现预测曲线与理想曲线拟合度较高(P=0.920),几乎接近于1,即模型预测ASC患者生存期与ASC患者实际生存期一致性较高，见图4。

图2 亚组各因素之间mOS比较   

图3 高风险组与低风险组mOS比较   

3、讨论

ASC是非小细胞肺癌(NSCLC)的一种特殊病理学类型，它具备ADC、SCC恶性生物学特征的同时兼备自身独特的生物学特征。由于与ADC、SCC等NSCLC其它亚型临床症状相似，且ASC癌细胞侵袭性较ADC和SCC更强，易造成血管、脉管、胸膜浸润及远端转移[8],患者临床确诊多数处于中晚期，与ADC、SCC等单一肿瘤组织类型相比，预后较差[9,10,11]。既往研究[5,12,13,14,15,16,17]要么针对ASC预后分析侧重于ASC与ADC、SCC生存对比分析，或借鉴美国国家癌症研究所监测，流行病学和最终结果数据库(SEER),且研究结论尚存争议[5,10,14]。本次研究通过整合ASC患者临床特征、实验室指标及影像学征象对ASC患者预后进行深入探讨，并建立预测模型。

图4 列线图模型建立和内部验证  

SEER数据库研究结果提示[5,14,15,16,17],ASC患者平均mOS为22.7个月，先前临床研究结果指出[10,11,13,18],ASC患者平均mOS为25.3个月。本研究结果显示，ASC患者mOS为17.7个月，与LI等[19]的研究结果相一致，但较先前研究结果生存数据偏低，可能是ASC患者样本量、随访数据统计方式及患者生存数据差异性较大造成。手术与化疗是目前ASC的主要治疗方法，本研究的单、多因素分析提示，手术与化疗患者均有更好的预后(P<0.05),接受手术、化疗ASC患者mOS均高于未接受ASC患者(P<0.05),这与ZENG等[20]、HE等[9] 、LI等[21]、周澄亚[18]等的研究结果一致。此外，手术、化疗是ASC患者预后独立预测因子，这与既往研究结果[13,14]相符。腺鳞癌病理特性不同于腺癌与鳞癌，预后与治疗方式存在密切联系。本研究结果提示，联合治疗组ASC患者mOS高于未联合治疗组，这与张一卓等[22]的研究结果部分相符，但吴熙[23]等的研究结果却提示，联合治疗不能提高ASC患者生存率，这可能与两个研究的样本量、随访时间、统计学方法存在差异所致。我们通过进一步分析联合治疗方式与生存时间关系发现，ASC患者接受手术联合SBRT、化疗的预后最好，mOS达到25.2个月，显著高于手术联合化疗与手术联合SBRT,这与刘畅[24]等的研究结果相符，但本研究中仅有21例，刘畅等[24]的研究中也仅涉及11例，该结论有待大样本量研究进行验证。冯振兴[25]等研究指出，术后辅助化疗优于纯手术患者，且辅助化疗周期越长，预后越好，但本研究结果显示，纯手术ASC患者mOS与术后化疗ASC患者mOS持平(19.7个月 vs 19.8个月),这可能与本研究未进行化疗周期时间和患者病理分期统计以及样本量差异所致。

脑转移是影响ASC患者预后的独立因子[26],脑转移患者mOS低于无脑转移患者(P<0.05),这与先前研究结果相一致[27]。相关实验动物模型[28]与临床研究[29]提示，ASC有较高侵袭性及早期远端转移特性可能与ASC细胞诱导SCC肿瘤高度间质浸润化，AC细胞也在受侵袭的肺部重新增殖，并且重现混合AC和SCC病理学组织病变，继而激发肿瘤免疫抑制微环境和强化源肿瘤致癌信号传导，同时ASC 肿瘤具有的高水平趋化因子受体也通过对细胞凋亡诱导不敏感而增加癌细胞侵袭性有关。本研究中提到的瘤周有炎性变化主要指阻塞性肺炎和阻塞性肺不张(外周肺不张),是ASC患者预后独立影响因子，且mOS低于瘤周无炎症变化患者(P=0.013),这与WATANABE等[30]的研究结果相一致。但类似研究只有1篇且样本量较小，所以瘤周有炎症变化预示ASC患者预后不良，还需要进一步深入研究。

按照每位ASC患者包含预后独立影响因子数量进行赋分，分为高风险组(≥3分)和低风险组(<3分),高风险组mOS高于低风险组(21.1个月 vs 17.3个月)。本应包含预后独立影响因子数量越多，预后越差，但本研究结果却相反，这可能与预后独立影响因子中包含手术治疗、化疗、联合治疗等保护性因子，只有脑转移和瘤周有炎性变化这两个危险性因子有关，也可能与样本量、随访时间有关。通过进一步分析还发现，高风险组从第13.7个月生存率超过了低风险组(76.3% vs 71.2%),这可能也跟高风险组多为接受手术、化疗及联合治疗患者，而随着治疗时间延长，化疗及联合治疗对脑转移和瘤周炎症逐步缓解，增加ASC患者生存获益。

本研究首次建立了ASC预后列线图模型，利用模型可对ASC患者生存情况进行个体化预测，模型准确性为0.752(AUC=0.752,95%CI:0.659～0.845),整体预测效能和精准度与单独利用5个独立因子进行预测相比显著提升。经Spiegel halter Z检验发现预测曲线与理想曲线拟合度较高(P=0.920),证实本研究建立的列线图模型区分度和校准度良好。临床实践中可利用该模型对ASC患者生存进行预测，为患者制定诊疗方案提供科学依据，提前进行有效干预和避免治疗过度。

综上所述，ASC患者整体预后较差，手术、化疗、联合治疗、瘤周有炎症变化及有脑转移是预后不良的独立影响因子。基于此建立的列线图模型对ASC患者预后预测准确度较高，有助于临床医师对ASC患者早期进行预后预测。但本研究尚存在局限性，未将肿瘤直径、EGFR突变状态、ASC具体成分分类及钙化、囊变坏死、胸腔积液等影像学征象情况纳入研究，且为单中心研究，以上因素可能会对研究结果造成一定影响，本研究结果需要后续更大样本、多中心研究来证实。

参考文献:

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[18]周澄亚,王艇,韩德前,等.肺腺鳞癌预后影响因素分析及治疗方式探讨[J].现代肿瘤医学,2016,24(21):3404-3408.

[22]张一卓,张文霞,王丽娟,等.真实世界中老年非小细胞肺癌的临床特征及预后分析[J].现代肿瘤医学,2019,27(03):415-419.

[23]吴熙.肺癌脑膜转移和肺腺鳞癌的临床相关研究和预后分析[D].北京:中国医学科学院北京协和医学院,2019.

[24]刘畅.190例肺腺鳞癌临床特征､疗效及预后分析[D].衡阳:南华大学,2018.

[25]冯振兴,庞青松,姬凯,等.181例肺腺鳞癌患者术后预后因素分析[J].中国肿瘤临床,2012,39(21):1656-1659.

基金资助:河北省沧州市重点研发计划指导项目(编号:213106072);

文章来源:王秋桐,陈玲,杨艳梅等.肺腺鳞癌患者预后影响因素分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(06):1048-1054.