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肝细胞癌门静脉癌栓术后TACE治疗对生存期的影响及危险分析

2024-04-09 73 上传者：管理员

摘要：目的:旨在研究PVTT患者术后行TACE治疗的预后情况，并建立相关临床预测模型。方法:纳入204例行R0切除的PVTT患者，根据是否行TACE治疗，将其分为non-TACE组(n=114)和TACE组(n=90)。对204例患者的OS和RFS数据进行Cox回归分析，获取用于构建列线图的独立因素。使用C指数、校准曲线等方法，评估预测模型的性能和判别力。结果:在204例行R0切除且1个月内未复发的PVTT患者中，TACE组的OS和RFS明显优于non-TACE组(P=0.017、P=0.000)。Cox回归显示影响OS的危险因素有Post TBil、Transfusion、Size和TACE治疗，影响RFS的危险因素有Post TBil、Transfusion、Size、TACE和Post AFP。以上述危险因素构建了与TACE相关的列线图模型。该模型在OS和RFS方面的C指数分别为0.73和0.75。校准曲线表明列线图的预测结果与实际观察结果具有良好的一致性。结论:TACE治疗可以显著提升PVTT患者的OS和RFS,本中心构建的列线图模型，可用于预测PVTT患者的个体生存和复发状况。

关键词：
HCC
HCC伴PVTT
TACE
列线图
肝切除术
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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是临床常见的恶性肿瘤，多数HCC发现时已经进入中晚期，丧失了手术的机会[1,2]。门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)指HCC发生门脉血管浸润，在HCC患者中其发生率约44%～62.2%[3]。巴塞罗那指南中，PVTT的主要推荐是靶向治疗，但肝切除术和经动脉化疗栓塞化疗术(transarterial chemoembolization, TACE)仍是重要的治疗方案[4,5]。对于PVTT患者，建议对Ⅰ型或Ⅱ型进行TACE治疗。研究表明，与保守疗法相比TACE治疗PVTT的患者在12和24个月的总生存率方面表现良好[6]。GUO等[7]研究显示与其他保守治疗方法相比，TACE对于PVTT患者是安全可行的。LIN等[8]的研究表明，肝切除可为PVTT患者带来生存益处[9]。本中心分析在我院治疗的204例PVTT患者，旨在建立一个与TACE相关的列线图模型，预测接受肝脏手术的PVTT患者的生存风险概率。

1、资料与方法

1.1 一般资料

分析中国医科大学附属肿瘤医院(辽宁省肿瘤医院)于2015年04月至2019年01月接受根治性肝切除(R0)的204例Ⅰ/Ⅱ型PVTT患者。根据是否进行术后TACE治疗分为TACE组(n=90)和non-TACE组(n=114)。本研究经医院伦理委员会审批同意。

1.2 入组标准

①术后病理诊断为HCC;②术前未进行任何治疗； ③Child-Pugh为A或B级；④PVTT程式分型为Ⅰ/Ⅱ型； ⑤初始进行了R0切除。

1.3 排除标准

①合并其他类型肿瘤；②存在淋巴结或肝外转移；③临床病理资料或随访数据不完整。

1.4 PVTT程式(程树群)分型标准

Ⅰ型：癌栓累及二级及二级以上门静脉分支；Ⅱ型：累及一级门静脉分支[10]。

1.5 检查和治疗

1.5.1 术前检查

入院后完善腹部CT、胸部X线、心电图和肺功能检查。接受实验室检测，包括肝功能、HBV及肿瘤标志物。肿瘤较大的患者，根据其基础肝病的差异，通过三维成像方法评估残余肝脏的体积，预防术后肝衰竭。

1.5.2 肝切除

经吲哚氰绿试验评估，具备足够肝功能并有R0切除机会的可进行肝癌切除术。手术类型包括解剖性或非解剖性切除方法。肝实质的分离采用钳压碎法，根据术中情况进行肝门夹闭以阻断肝门的血流。R0肝切除是显微镜下确认不存在残余肿瘤组织。

1.6 术后TACE

对根治术后1月内未发生复发且肝功能良好的患者行TACE治疗。在肝血管造影和CT血管造影的辅助下，将鞘管通过股动脉置入肝固有动脉。输入化疗药物(包括氟尿嘧啶、表柔比星和铂类药物)和栓塞剂(包括碘化油和明胶海绵)对残余肝脏进行辅助TACE治疗。

1.7 观察指标

通过术前检查诊断是否出现肿瘤破裂，并通过术中检测进一步确认。HBV DNA的临界水平为2 000 IU/mL;AFP的临界水平为400 ng/mL;PLT的临界水平设置为100×109/L;微血管侵犯和卫星病变通过术后病理诊断。

1.8 流程图

本次分析具体流程数据见图1。

图1 HCC合并PVTT的筛选和分组流程图

1.9 随访

在切除术后的第1年，每隔2个月进行一次随访。观察终点包括总生存期(overall survival, OS),从术后1月TACE后开始至患者死亡或最后一次随访日期)和无复发生存期(recurrence-free survival, RFS), 从术后1月TACE后到首次记录肝切除术后肿瘤复发时间)。随后的随访频率为每 6月/次，2019年06月截止。

1.10 统计学方法

采用SPSS23.0进行一般数据分析，数据模型的建立与验证采用R语言(R 4.1.0)。计数资料用数值表示，正态分布数据采用均值±标准差表示。计数资料采用卡方或Fisher检验，正态分布数据采用独立样本t检验。HCC合并PVTT预后因素采用Cox回归分析，Kaplan-Meier方法用于绘制OS和RFS的生存曲线。R软件包中的rms包将Cox多变量分析得出的独立因素整合到列线图模型中，使用C指数评估区分能力。校准曲线评估预测结果与实际观察结果的一致性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 组间参数对比

如表1所示，经过组间对比显示两组在TBil、Prealbumin、Post TBil、Child-Pugh、PLT、Transfusion、Size、E-S grade和Post AFP之间存在组间差异(P<0.05);在其它相关指标之间不存在组间差异(P>0.05)。

2.2 生存分析

如图2所示，对两组的OS和RFS进行Kaplan-Meier分析，分析结果显示在OS方面TACE组的中位生存期为8.08个月，non-TACE组的中位生存期为4.76个月，两组之间具有显著性生存差异(P=0.017);在RFS方面TACE组的中位无进展生存期为5.05个月，non-TACE组的中位无进展生存期为2.79个月，两组之间具有显著性生存差异(P=0.000)。

2.3 Cox回归分析

如表2所示，对上述参数进行Cox回归分析，结果显示Post TBil、Transfusion、Size和TACE治疗是影响PVTT总生存期的危险因素(P<0.05);Post TBil、Transfusion、Size、TACE和Post AFP是影响无进展生存期的危险因素(P<0.05)。

表1 组间差异参数

图2 不同治疗组间生存曲线分析

2.4 预测模型的建立

如图3,以上述独立危险因素为基础构建的PVTT术后TACE治疗相关OS和RFS列线图模型。判读方法：以某一病人所在变量划出一个垂直线，其所对应的Points为该因素的分值，该病人上述变量分值总和(total points)对应的生存概率即为发生OS或RFS的危险程度。

2.5 预测模型的验证

如图4,TACE相关的OS和RFS列线图的C指数表现出较好的区分能力。对于OS,其C指数为0.73(95%CI:0.70～0.75) ,对于RFS,其C指数为0.75(95% CI: 0.70～0.78)。此外，校准曲线显示，预测半年、1年和2年的OS及3月、6月和12月的RFS方面，模型的预测结果与实际观察结果一致性较高。

表2 影响OS和RFS的危险因素

图3 OS和RFS危险因素列线图

图4 TACE 相关列线图模型的校准曲线

3、讨论

PVTT是一种在HCC中相对常见且危险的并发症。PVTT发生时，肿瘤侵犯门静脉或其分支，导致血流受阻。研究表明，对于Ⅰ型或Ⅱ型PVTT患者，手术切除可能是更好的方法，不能手术治疗者目前临床推荐指南是以索拉非尼或乐伐替尼为主的综合治疗[11,12,13]。尽管新的治疗方法已经被引入以改善切除PVTT的预后，但由于高术后复发率和短生存时间，未来需要更多的相关探索[14,15,16,17]。目前关于PVTT肝切除术后TACE治疗预测模型的研究较少，本中心基于TACE治疗开发了一款预测模型，该模型不仅整合了与肝切除相关的临床指标，还融合了TACE治疗前的相关因素。

PVTT术后TACE治疗可较大提升患者的生存时间。本研究显示TACE组的RFS为8.08个月，显著高于non-TACE组的4.76个月。TACE通过将抗癌药物直接引入肿瘤所在的动脉，可以最大程度地减少药物对身体毒副作用，同时集中攻击肿瘤。FINN等的两份研究显示乐伐替尼联合帕姆单抗[18]和阿替利珠联合贝伐单抗[19]可以显著地提升不可切除HCC的生存时间。在晚期HCC治疗中，靶向治疗和免疫治疗，尤其是与TACE联合使用，显示出强大的潜力。

既往PVTT的研究中，大多关注接受或不接受TACE治疗患者的预后，但是影响TACE后结局的危险因素却较少研究[20,21]。此次分析不仅证明了TACE能够显著改善PVTT切除后的生存，还对术前、术中及术后1个月内与TACE相关的临床因素进行了分析。TBil作为肝功能的重要组成部分，会显著影响 HCC患者的预后[22,23]。TBil被纳入建立的TACE相关模型中，用于预测生存风险，表明在R0切除的PVTT患者中TACE治疗前应充分评估肝功能。肿瘤直径在HCC的预后中已被证实是不良的独立危险因素[24],这一点同样在PVTT患者中得到了证实[25]。本中心研究显示，肿瘤越大患者的OS和RFS越短。AFP浓度通常与HCC的恶性和扩散程度相关，高水平的AFP表明肿瘤较大、高侵袭性，或存在更多的癌细胞[26],因此术后AFP水平反映了肿瘤的生物学特征，从而影响了复发的风险；高浓度AFP还意味着可能残留微小病灶[27],残留的癌细胞可能在随后的时间内再次增长，导致疾病复发。输血可以提供额外的红细胞和营养物质，有助于恢复体力和营养状态。充足的营养可以加快身体的康复和提升免疫功能，有助于抵抗疾病的复发[28]。输血还可能对免疫系统产生影响，进而影响肿瘤的控制，激活免疫细胞，增强免疫应答，有助于控制肿瘤的生长和扩散[29]。值得注意的是，尽管术后输血可能与较长的OS和RFS相关，但这并不一定意味着输血本身是治疗的原因，可能还存在其他与输血有关的因素，如手术过程和病情严重程度等，这些因素可能影响到输血组与未输血组之间的生存差异。

本中心利用影响OS和RFS的独立因素构建了一个用于评估PVTT术后TACE相关的列线图模型。该模型可更深入地了解术后治疗效果，制定个体化的治疗方案，从而提高患者的预后。模型在OS和RFS方面的C指数分别为0.73和0.75。表明其在准确性方面表现出色，而校准曲线结果则证实了模型的预测结果与实际观察结果一致性较高。

本研究虽然显示出良好的预测价值，但仍有些不足之处。首先，研究纳入204例患者，样本规模相对较小，限制了研究的统计能力，更大规模的研究将有助于提高结果的可靠性和泛用性。其次，此次研究患者的时间跨度较大，存在一定程度的选择偏差和信息偏倚。总的来说，TACE治疗有助于PVTT患者的生存，TACE相关预测模型在评估预后风险概率方面表现出良好的鉴别能力和准确性。

参考文献:

[3]曹洪祥,黄平.肝细胞癌合并门静脉癌栓的治疗现状[J].肝胆胰外科杂志,2023,35(04):252-256.

[13]代柏树,杨振宇,杜锡林,等.肝细胞癌合并门静脉癌栓的治疗进展[J].现代肿瘤医学,2018,26(10):1619-1623.

文章来源:周文考,王明山,唐慧敏,等.肝细胞癌门静脉癌栓术后TACE治疗对生存期的影响及危险因素分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(09):1658-1663.