骨折后骨量丢失是指骨折后受短期制动、机械卸载、炎症、钙调节激素等因素影响，使破骨细胞活性增加，造成骨吸收与骨形成之间失衡状态，进而出现局部和全身性骨量减少的现象[1]。在老年骨质疏松症患者中，因其全身的骨骼本身就存在骨形成和骨吸收的失衡状态，故此类人群发生骨折后会出现更加严重的骨质丢失[2]。近年来，随着人们对骨量丢失现象的深入研究，骨科学界对其认识也在不断更新，急性、进行性骨量丢失所带来的骨折、骨质疏松性骨痛、假体松动、假体周围骨折以及再次骨折等风险也受到骨科医生的高度关注，尤其是脆性骨折后再次骨折的风险以及其死亡风险[3,4]。因此，辨别和了解调节这些过程的稳态平衡以及其导致骨量和骨强度下降的机制是很重要的。本文将对骨折后全身性骨量丢失的循证医学证据、临床研究证据以及基础研究证据进行概述性总结，并且针对骨折、尤其是脆性骨折后全身骨量丢失现象，对造成该现象可能的机制以及相关理论和假设的提出进行总结概括和讨论。

1、骨折后发生全身性骨量丢失的证据

初次骨折后预期骨折风险的增加与骨折导致骨量和骨质量的系统性变化相一致，相关研究也证实了骨微结构指标与骨折风险之间的联系[5,6]。临床发生骨折后髋部骨折风险的年龄分层分析中，65～74、75～84、≥85岁3个年龄段的女性初次骨折后2年内再次骨折风险分别为2.9 %、4.8 %、 6.1 %,初次骨折后再次骨折风险年龄相关性的变化趋势，在有上肢骨折史的人群中则更加明显[7]。总之，有骨折史的患者发生脆性骨折的概率明显增加，包括随着既往骨折次数的增加，后续的骨折风险也明显升高[8,9]。创伤后的骨量丢失很可能与自然状态下的年龄相关性骨骼退化相互作用，从而增加了骨质疏松症的发生以及未来脆性骨折的风险[10,11]。初次骨折为脆性骨折的人群的再次骨折风险高于初次骨折为非脆性骨折的人群，虽然此观点还没有明确的研究数据以及文献作为支撑，但是在年龄相关性的分层比较中，此趋势已经逐渐显现出来[7,12,13]。因此，可以预测到的是，比起非骨质疏松症患者，骨质疏松症患者骨折后全身的骨量丢失以及骨量的下降趋势更加明显。

在相关临床研究中，骨折后的骨量丢失程度同样表现出了年龄相关趋势。据报道，相对于近骨折时间的测量基线值，骨折后患肢的骨密度(bone mass density, BMD)值减少范围为3 %至31 %[14,15]。在健侧肢体、非骨折部位或者远离骨折部位发现的骨量的减少现象，则直接验证了骨折后骨量丢失的全身性特征[16,17]。在一项关于骨质疏松性骨折妇女的研究中，相较于未发生骨折的女性，近期发生骨折的女性的髋部BMD较低[4]。近年来，骨小梁数量或密度、皮质面积和孔隙率、骨强度等骨微结构指标的应用，使骨折后骨量丢失的程度得到了精确测量，且表现出了较高的年龄相关性[18,19]。相关研究认为，骨折的时间与骨量流失发生的时间可能并不是高度重叠，即在人一生中骨量的流失一直以一种相对平稳且缓慢的速率进行[20],当骨折发生时，这种稳态会被破坏，随着骨折愈合过程的进展，之后会建立一种新的比骨折前更严重的骨量丢失状态[21]。因此，与再骨折风险变化趋势类似，虽然骨折后的一段时间内，局部骨量可能会有反弹，但是全身范围内的骨量和骨强度的新稳定状态也低于受伤前水平。

基础类的动物研究，更加直观的体现了年龄相关性的骨折后骨量丢失程度。年龄是影响骨骼对损伤和机械负荷的适应、骨代谢的重要因素，与年轻动物相比，老年动物对机械负荷的合成代谢反应减弱[22]。小鼠股骨骨折的模型研究，不仅观测到了全身性的骨量丢失；同时，与青年小鼠组相比，中年小鼠组腰椎的骨量、骨强度以及小梁骨体积分数(trabecular bone volume fraction, BV/TV)等参数在骨折发生后有着更加明显的下降趋势[23,24]。这些研究表明，随着年龄的增加，骨折后全身和局部的骨量丢失程度的增加趋势也愈发严重。在骨折后骨质流失的性别相关性差异的研究中，雄性小鼠表现出了比雌性小鼠更大程度的骨量丢失[25]。因此，在同年龄层段的脆性骨折患者中，可能老年男性比老年女性骨量丢失幅度更大；严重且复杂的骨折可能比相对稳定的单发骨折引起更严重的全身性骨量丢失[26],这或许对临床工作有指导意义。

2、骨折后骨量丢失的可能机制

2.1 骨细胞直接参与骨质流失

骨细胞包括骨祖细胞、成骨细胞、骨细胞、骨内膜细胞和破骨细胞，其作为引起骨质流失的最终效应受体组织或器官，在骨量丢失的发展进程中有其重要作用。骨骼的质量、骨量在一生中的积累和维持，依靠于受严格调节的成骨细胞和破骨细胞的活动，二者通过直接接触、自分泌或旁分泌相互作用，使骨合成代谢和分解代谢作用基本平衡，从而调节骨稳态[27]。骨代谢失衡会促进微损伤积累，这也是各种因素引起骨量流失的病理基础。骨折后，机械负荷和信号因子的变化引起骨代谢失衡，成骨细胞、破骨细胞和骨细胞的活动会发生变化，尤其是破骨细胞活性的增加，其通过“陷窝作用”、“吸收和迁移作用”、以及“周围重塑作用”等直接清除骨基质对骨细胞造成破坏，从而造成骨质流失[28,29]。总之，虽然骨修复、骨重建以及骨折愈合局限于骨折部位，但是其对于全身信号因子以及全身范围内的骨细胞影响仍然不可忽视。

2.2 废用(失用)所致的机械卸载

近年来，众多的基础研究揭示了机械卸载与骨微结构恶化、骨重建、骨愈合之间的联系。在小鼠机械负荷卸载模型中，不仅观察到了股骨远端骨骺小梁骨体积的损失，并且发现了流失峰值会在7～14 d时出现[30]。有研究表明，在机械卸载的程度与骨量和结构的恶化程度之间，也存在线性相关，同时，其通过观察到的骨膜荧光色素标记的缺失，提出了较长的卸载时间或许会抑制骨膜骨形成的可能[31]。骨折后骨膜骨的形成可能和成纤维细胞生长因子23 (osteocyte fibroblast growth factor 23,FGF23)有关，并且一定程度的机械负荷可以显著诱导骨膜骨形成[32,33]。这表明，机械负荷的减少可能导致小鼠明显的全身性骨质流失，并且通过影响骨膜骨形成、骨重建以及骨愈合等进程影响局部的骨量。此外，衰老骨细胞对机械反应的敏感性会降低，此现象说明年龄会影响骨折后的骨骼重建对机械负荷的反应[34]。

2.3 卸载所致的化学信号改变

除了卸载对骨细胞活动的直接影响外，卸载还可能释放信号因子来增加全身的骨吸收。转化生长因子信号通路β(transforming growth factor, TGF-β)以及由Y相关蛋白(Yes-associated protein, YAP)和转录辅助活化因子(transcriptional co-activator with PDZ binding motif, TAZ)参与的Hippo-YAP/TAZ信号通路在与机械负荷相关的骨转导中起调节作用，这些信号通路在振荡流体流动效应(oscillating fluid flow, OFF)的辅助下，完成骨细胞机械信号向生物信号的转化[35,36,37]。有相关研究表明，骨细胞膜上的离子通道相关蛋白Piezo1/2,因其有高度的机械敏感性，故而可能与机械应力刺激信号密切相关[38]。Wnt信号通路在骨合成代谢和成骨细胞能量代谢中也扮演着重要作用[39,40]。因此，骨折所致的卸载发生时，以上信号通路的蛋白可能会直接或者间接阻碍骨细胞由机械信号向化学信号的转化。并且，化学信号的全身效应可能会导致全身性的骨质净损失。

2.4 炎症相关因素

炎症性骨量丢失主要是破骨细胞活性上调和成骨细胞活性下调的结果。成骨细胞介导的骨形成、破骨细胞诱导的骨吸收和巨噬细胞调节的炎症反应在骨重塑过程中发挥着核心作用，它们共同维持了生理条件下成骨细胞-破骨细胞-巨噬细胞(osteoblast-osteoclast-macrophage, OB-OC-MΦ)轴的平衡，骨折或者创伤后的炎症因子和激素水平异常会引起OB-OC-MΦ轴失衡，通过抑制成骨、促进骨吸收和巨噬细胞的炎症极化等作用，干扰骨形成并且造成骨吸收障碍，最终导致骨量降低以及骨质疏松症的发生和进一步进展[41]。主流的研究通过追踪白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)血清水平，来验证骨折后促炎因子水平的增加与全身骨质流失之间的联系[23,42]。慢性炎症与骨质流失之间也有着不可忽视的联系。类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和银屑病关节炎等类风湿性疾病，以及炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、慢性HIV、乙型和丙型肝炎感染的患者均观察到骨量下降或者表现出全身性骨质流失或骨质疏松症的风险增加[43]。总之，创伤后短期的急性炎症反应和中长期的慢性炎症状态，对于骨折后骨质流失的影响机制十分复杂，其具体的病理机制有待进一步研究进行论证。

2.5 相关细胞因子的影响

炎症反应过程中激活的炎性细胞因子以及非炎性细胞因子对成骨细胞和破骨细胞的分化和活性有深远的影响，因此认为是相关性骨质疏松症的介质[44]。

骨折创伤后的炎症反应触发时，一系列细胞因子被激活，包括干扰素、白介素、趋化因子等，同时，在各种骨源性因子和肌源性因子参与的肌肉和骨骼之间的相互作用下，该系列细胞因子通过诱导成骨细胞和骨细胞产生RANKL和直接激活破骨细胞的直接或间接方式对破骨细胞和成骨细胞的分化和功能造成直接影响，这些细胞因子具体包括：IL-6、鸢尾素、前列腺素E2 (pro-prostaglandin E2,PGE2)、胰岛素样生长因子-1 (insulinlike growth factor-1,IGF-1)、机械生长因子(mechanical growth factors, MGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors, VEGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factors, HGF)、转化生长因子(transformation growth factors, TGF-b) 和缺氧诱导因子1α (hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)等[35,40,43,45]。有研究表明，在炎症反应期间，免疫细胞和成骨细胞释放的促炎因子通过直接相互作用、增加硬化蛋白和Dickkopf相关蛋白1(Dickkopf-1, DKK1)以及抑制Wnt/β-连环蛋白途径等方式降低骨细胞的产生和成骨细胞活性来减少骨基质沉积[44,46]。

3、骨折后全身骨量丢失相关理论和假设

Frost将骨折附近骨转换的增加称为局部加速现象(regional acceleratory phenomenon, RAP)[47,48]。相关报道表明，RAP对于成骨细胞的骨形成和破骨细胞所致的骨吸收都有促进作用，但是通常情况下吸收的速度会超过形成的速度[49,50]。并且，全身加速现象(systemic acceleratory phenomenon, SAP)也在骨折相关研究中得到了证实[51]。有关小鼠和大鼠股骨骨折模型，则观察到了对侧胫骨和腰椎的破骨细胞活性、骨微管重塑率、骨形成率和矿化表面增加[24,52,53,54]。因此，正如RAP期间发生的现象，在SAP期间骨重塑增加的平衡会偏向于骨破坏，最终导致局部和全身骨量的绝对减少。在与人类相关的临床研究中，观察到的骨吸收程度远超骨形成，此现象充分支持了SAP[55,56,57]。这些研究表明，骨折后破骨细胞活性的增加先于成骨细胞活性的提高出现，长时间内骨形成和骨吸收速率一直处于负平衡状态。虽然骨折后骨重建的研究并不能有力地证明全身骨量丢失的现象，但骨折后的加速骨重建却可以为骨折导致长期全身性骨量减少的假说提供支持。

骨修复矿物质需求理论认为，全身性骨量丢失可能解决了骨折修复过程中的矿物质需求，全身性的骨重塑在局部骨修复中起重要作用[1]。SAP可以增加骨骼重塑，使全身储存的矿物质可用以解决急性局部需求(骨折愈合)[23]。有研究表明，与正常饮食的小鼠相比，喂食矿物质缺乏饮食的骨折小鼠在股骨截骨术后腰椎骨质流失更大[52]。在小鼠股骨截骨模型中，通过补充钙可降低破骨细胞活性，与未给予钙剂补充的对照组相比，其腰椎骨的BV/TV和BMD会增加，这表明骨折后全身骨吸收解决了矿物质需求[58]。在临床研究中，接受钙和维生素D补充剂的上肢或下肢骨折患者，在骨折后1年腰椎骨密度增加，而未接受补充剂的骨折患者的这一变量下降[59]。因此，骨折后的全身骨量丢失为骨愈合和骨修复提供了矿物质，并且矿物质需求的程度影响骨量全身变化的幅度。

全身骨修复储备的假设，亦可以解释骨折后的骨量丢失现象。骨折发生后，RAP和SAP协同作用，全身骨量进行重塑，以满足骨折局部的愈合需求，因此骨折后全身骨量丢失的程度可能与骨折愈合能力(骨修复储备)的消耗程度呈正相关。有研究表明，小鼠胫骨和股骨截骨术后，全身骨质流失程度在骨折严重程度方面表现出差异性，即单发的骨折比多发骨折造成的全身骨量丢失程度和幅度更严重[26]。女性髋部骨密度研究表示，在发生较大骨骼部位(椎骨、髋关节、肱骨、肘关节)骨折的女性中，骨量丢失较为严重，而较小骨骼部位(手、足、脚趾)的骨折则骨量丢失不是很明显[2]。这意味着可能更严重的骨折可能会消耗更多的骨修复储备，从而导致更严重的骨质流失。在青少年群体中，骨折后局部以及全身的骨量逆转现象则表明，相较于中老年人，青少年的愈合能力或全身骨修复储备潜力更大，并且男性个体表现出了更加明显的骨质流失[60,61]。因此，或许在骨修复储备潜力和能力方面，女性优于男性。与本假设相一致，近年来，在骨愈合方向细胞分子机制、骨修复Wnt模拟物以及Wnt/β-catenin信号通路等相关研究的探索，进一步验证了骨折后的局部骨愈合进程需要调动全身范围内的骨细胞、骨矿物质、相关蛋白以及信号分子共同参与[62,63]。然而遗憾的是，骨折修复的分子、空间和时间依赖性现象尚未完全阐明。

4、小结与展望

根据目前的研究数据，可以发现骨折会诱发一段时间内的全身性骨量丢失，即使随后会有一定程度的恢复，但骨量和强度可能无法恢复到骨折前的水平。同时，随着骨折次数、骨折严重程度以及年龄的增加，骨折后的骨质流失可能会更加严重。

临床和基础研究显示，在更严重的创伤中，老年人和男性群体的骨量丢失程度更大，这可能在某种程度上反映了炎症反应的加剧。其他因素，例如更多的矿物质需求、在更严重的骨折后制动(失用)以及老年人更差的骨修复储备，也可能起到重要影响。因此，与年轻人相比，老年人群中更严重的全身性骨量丢失和骨恢复减少可以用炎症反应增加、骨细胞机械敏感性降低、骨重塑和再生能力降低、骨代谢减弱以及细胞衰老的相关因子等因素解释[64,65,66,67]。从临床角度来看，老年人骨折后会出现更严重的全身性骨量丢失，这表明骨折后通过减少炎症反应、增加适当应力刺激或通过药物增加恢复期间的骨沉积量等影响骨量的干预措施对于老年患者来说是尤其重要的[68,69]。

骨折后全身骨量丢失的病理生理机制，目前仍在探索阶段，动物模型和临床研究都可以提高对骨折后全身性骨量丢失的了解。未来的动物和临床研究可以更好地描述全身性骨量丢失的长期变化和恢复的程度，以及这种变化在各个年龄段之间的差异。此外，基础研究可探索特定的信号分子，以及完整的信号通路，对于骨折后全身骨重建和骨骼强度的影响。最终，这些研究可能指导应用于骨折后的早期治疗，从而改善创伤后骨量丢失，降低此类患者再次骨折风险。

骨折后的骨量丢失会增加骨折的风险并加速骨质疏松症的发展，提高对系统性骨质流失的认识可以指导维持骨骼健康的临床策略的制定。由于骨折后急性和慢性骨量丢失状态的持续存在，维持骨量和骨骼强度则需要骨折早期干预以及长期预防。尤其是针对老年、男性、多发骨折以及有骨折既往史的人群，临床医师应该加强对此类人群的管理，提高骨折所引起的急性和慢性骨量丢失的防治意识，在骨折早期便做出应对措施。

参考文献:

[3]孟斌,程黎明,海涌,等.骨科急性骨丢失防治专家共识[J].中华骨与关节外科杂志,2021,14(7):577-583.

[68]中华医学会骨科学分会创伤骨科学组,中华医学会骨科学分会外固定与肢体重建学组,国家骨科与运动康复临床医学研究中心,等.中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南(2021)[J].中华创伤骨科杂志,2021,23(2):9.

[69]夏维波,章振林,林华,等.原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(3):281-309.

文章来源:付宇捷,吴斗,赵恩哲,等.骨质疏松性骨折后全身骨量丢失的循证学依据及可能机制[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(05):749-754+774.