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NLR、PTX3及14-3-3η蛋白对类风湿关节炎并发骨质疏松的预测价值

2024-11-19 33 上传者：管理员

摘要：目的探讨患者血清中NLR、PTX3及14-3-3η蛋白对类风湿关节炎患者并发骨质疏松的预测价值。方法回顾性分析2019年1月至2021年8月九江市第一人民医院收治的130例类风湿关节炎患者，根据其是否并发骨质疏松将其分为并发组及非并发组，其中并发组43例(33.08%),非并发组87例(66.92%),收集两组患者相关资料，对其进行危险因素分析并构建风险列线图模型，另选取2021年9月至2022年12月收治的55例类风湿关节炎患者作为验证组，收集其相关资料，对风险列线图模型进行验证。结果对类风湿关节炎患者并发骨质疏松的因素分析显示IL-17、CRP、NLR、PTX3及14-3-3η蛋白是独立危险因素，Logit(P)=0.181×IL-17+0.174×CRP+2.890×NLR+3.406×PTX3+0.632×14-3-3η蛋白-50.616。其ROC曲线下面积为0.907,95%CI(0.975～1.000),灵敏度为93.0%,特异度为97.7%。结论血清中NLR、PTX3及14-3-3η蛋白等指标在并发或不并发骨质疏松的类风湿关节炎患者中具有显著差异，其中IL-17、CRP、NLR、PTX3及14-3-3η蛋白联合预测时具备更高的预测价值。

关键词：
免疫细胞
类风湿关节炎
自身免疫疾病
血清蛋白
骨质疏松
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类风湿关节炎为临床常见的自身免疫疾病，可致骨骼畸形，患者常并发骨质疏松[1]。类风湿关节炎患者骨质疏松率为一般情况的1.5～2.1倍，患者骨脆性增加，骨折出现率上升[2]。而有研究显示，中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)、五聚素3(pentraxin3,PTX3)及14-3-3η蛋白等指标对骨质疏松的发生存在一定的预测价值[3-5]。为进一步确认上述指标的预测价值，本研究以九江市第一人民医院收治的类风湿关节炎患者为研究对象，探究血清中NLR、PTX3及14-3-3η蛋白对风湿性关节炎患者并发骨质疏松的预测价值。

1、资料与方法

1.1一般资料

参照相关研究中的样本量计算方法[6],样本量为变量的5～10倍，本研究总包含14项指标，即可纳入研究对象70～140例，结合医院实际情况及考虑约15%的无效率，最终确认纳入130例患者作为研究对象。回顾性分析九江市第一人民医院2019年1月至2021年8月收治的130例类风湿关节炎患者，根据骨质疏松诊断标准[7-8]将其分为并发组及非并发组。纳入标准：①符合上述诊断标准；②>18岁；③临床资料完整。排除标准：①长期使用影响骨代谢的药物；②肝肾功能异常；③合并恶性肿瘤；④合并严重心血管疾病；⑤妊娠期或哺乳期；⑥合并其他可能导致并发骨质疏松的疾病。本研究是一项回顾性研究，并未对患者的治疗方案进行任何干预，且已通过九江市第一人民医院医学伦理委员会审批(审批号：JJSDYRMYY-YXLL-2022-25)。

1.2资料收集

收集患者相关资料，包括患者的性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、糖皮质激素使用情况、白细胞介素-17(interleukin 17,IL-17)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、NLR、血小板/淋巴细胞比值(platelet lymphocyte rate, PLR)、骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BALP)、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide, PINP)、甲状旁腺素(parathyroid hormone, PTH)、PTX3、14-3-3η蛋白等。其中血清学相关指标经酶联免疫吸附法检验，检验试剂盒由美国危急诊断公司提供，检验按照说明书进行。

1.3统计学方法

数据的统计学分析通过SPSS 21.0、R4.2.1进行，符合正态分布的计量资料，如年龄、BMI等采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；性别、糖皮质激素使用等计数资料以[频数(百分比)]表示，组间比较采用χ2检验；多因素二元Logistic回归分析明确类风湿关节炎患者并发骨质疏松的独立危险因素；R4.2.1以独立危险因素构建列线图模型；ROC曲线下面积评估模型预测效果及区分度；校准曲线评估模型校准度；DCA决策曲线评估模型临床获益情况，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1类风湿关节炎患者一般资料对比

选取的130例建模组类风湿关节炎患者中男性26例、女性104例；年龄(55.82±9.33)岁，BMI(21.88±3.29)kg/m2;其中43例并发骨质疏松，分为并发组，剩余为非并发组。选择的55例验证组患者中男性12例、女性43例；年龄(56.13±9.28)岁，BMI(21.33±3.12)kg/m2;其中有19例并发骨质疏松，两组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2类风湿关节炎患者并发骨质疏松的单因素分析

43例并发组患者占总患者数的33.08%,单因素分析显示，患者的年龄、糖皮质激素使用、IL-17、CRP、NLR、PLR、PTX3、14-3-3η蛋白在并发组与非并发组间存在明显差异(P<0.05);而患者的性别、BMI、TNF-α、BALP、PINP、PTH等未见明显差异(P>0.05),详见表1。

表1类风湿关节炎患者并发骨质疏松的单因素分析(±s)

2.3类风湿关节炎患者并发骨质疏松的多因素分析

表1中差异具有统计学意义的因素代入多因素Logistic回归分析，对因素变量进行赋值，其中并发骨质疏松(是=1,否=0)、糖皮质激素使用(是=1,否=0)。多因素结果显示，患者资料中的IL-17、CRP、NLR、PTX3及14-3-3η蛋白为独立危险因素(P<0.05),见表2。

表2类风湿关节炎患者并发骨质疏松的多因素分析

表3各变量对类风湿关节炎患者并发骨质疏松的预测价值

2.4类风湿关节炎患者并发骨质疏松的风险列线图

将表2多因素分析中独立危险因素IL-17、CRP、NLR、PTX3及14-3-3η蛋白纳入模型，采用R4.2.1软件建模绘制列线图，见图1。列线图中各独立危险因素可按图中最上方评分进行评估。模型公式：Logit(P)=0.181×IL-17+0.174×CRP+2.890×NLR+3.406×PTX3+0.632×14-3-3η蛋白-50.616。

图1类风湿关节炎患者并发骨质疏松的风险列线图模型

2.5类风湿关节炎患者并发骨质疏松的各因素预测价值

绘制列线图模型的ROC曲线，评估该模型的预测效果及纳入变量的预测价值，其中所有纳入因素的曲线下面积(AUC)>0.7,预测价值较高，Hosemer-Lemeshow检验显示χ2=0.291,P>0.05,见表3及图2。

图2类风湿关节炎患者并发骨质疏松的ROC曲线

2.6风险列线图模型的内部及外部验证

ROC曲线下面积(AUC)为0.907(95%CI:0.975～1.000),其敏感度为93.0%,特异度为97.7%,且其校准曲线贴近标准曲线，校准一致性较好，见图3A和图3B。当预测概率阈值为0.00～1.00时，临床净收益率均大于“全干预”和“不干预”方案，提示模型具良好的临床适用性，见图3C。使用验证组55例患者相关数据进行外部验证，SPSS软件得出验证组ROC结果显示AUC为0.977(95%CI:0.939～1.000),其敏感度为89.5%,特异度为1,且其校准曲线也贴近标准曲线，校准一致性较为良好，见图3 D和图3E。绘制DCA图评估该模型的临床获益情况，可知当预测概率阈值为0.00～1.00时，临床净收益率均大于“全干预”和“不干预”方案，提示模型临床适用性良好，见图3F。

图3类风湿关节炎患者并发骨质疏风险列线图的验证

3、讨论

3.1类风湿关节炎患者并发骨质疏松的相关因素分析

研究结果显示，年龄、糖皮质激素使用、IL-17、CRP、NLR、PLR、PTX3及14-3-3η蛋白等为类风湿关节炎并发骨质疏松的相关因素(P<0.05),其中IL-17、CRP、NLR、PTX3及14-3-3η蛋白为独立危险因素(P<0.05)。对于年龄，可能原因为健康人体内骨形成与骨吸收保持平衡，而随年龄增大，机能下降，骨细胞、骨髓细胞等活性下降，发生骨形成障碍，该机制为老年骨质疏松的主要原因[9]。对于糖皮质激素，作为临床类风湿关节炎治疗常用药物，可减轻滑膜炎症状，但又对骨平衡有明显负面作用。当其被大剂量长期使用时RANKL表达上调，成骨细胞分化抑制及过量自噬，破骨细胞则被促使分化，极大增加了骨折风险[10]。对于IL-17,可能原因为受累关节大量表达IL-17,高水平IL-17会刺激巨噬细胞大量分泌多种炎症因子，加重炎症反应。此外，IL-17也会促进RANKL的表达，该结果与冯秀媛等[11]研究结果一致。对于CRP,其作为急性反应蛋白，可调节炎症水平，也与骨质疏松病程中的骨丢失有关，但具体作用机制尚缺乏相关研究，该结果与陈水绵等[12]研究一致。姚寿林等[13]研究发现，类风湿关节炎病程中淋巴细胞、中性粒细胞及血小板等指标存在某个指标明显上升而另外指标保持不变的现象，故单独应用某个指标预测价值不大。其中NLR为新型炎症评估指标，其中中性粒细胞参与非特异性炎症反应，而淋巴细胞则参与特异性炎症调控，二者均为炎症反应过程的重要因子，当二者比值变大时便代表机体存在炎症失衡，使机体骨失衡，促使骨质疏松的发生，该过程或与中性粒细胞上RANKL表达有关[14]。对于PLR,当炎症因子水平上升会提升血小板水平，血小板又会加重局部炎症反应，氧化应激与炎症又会促进骨吸收而抑制骨减少，因此NLR与PLR对骨质疏松具一定预测价值[15]。对于PTX3,由单核巨噬细胞分泌，具一定的炎症调节作用，在类风湿关节炎患者中高表达，此处可能原因为机体内炎症因子大量分泌时，PTX3表达上调，使RANKL分泌增加，增加骨质疏松发生概率，该结果与洪坤豪等[4]一致。对于14-3-3η蛋白，其为真核生物中广泛表达的酸性可溶性二聚体蛋白，可通过激活细胞外信号调节激酶1/2等以使白细胞介素、RANKL等因子活化，以此参与病理进程，该结果与Zeng等[5]研究一致。

3.2模型预测效果分析

Chen等[16]研究提到，预测模型ROC曲线下面积(AUC)为0.5～0.7、>0.7且≤0.9和>0.9时，分别判断为预测效果较低、中等和极好。本研究结果建立的预测模型ROC曲线下面积是0.907,95%CI:0.975～1.000;敏感度为0.930,特异度为0.977,说明模型总体预测效果极好，对类风湿关节炎患者并发骨质疏松有较高预测价值。

4、结论

本研究通过二元Logistics分析，探讨了血清NLR、PTX3及14-3-3η蛋白等指标对于类风湿关节炎患者并发骨质疏松的预测价值，在此基础上构建的预测模型效果较好，显示IL-17、CRP、NLR、PTX3及14-3-3η蛋白等指标联合预测价值更高，可用于临床上进行辅助诊断。但本研究也存在缺点和不足，一方面，本研究为单中心研究，纳入的病例来源单一，样本量少，且未进行外部数据集的验证，模型外推性仍有待进一步评估；另一方面临床上影响类风湿关节炎患者并发骨质疏松的因素复杂，本研究可能错漏相关因素。未来将进行多中心研究，增加样本量，扩大变量范围，进行深入研究，优化模型参数。

参考文献:

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