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长链非编码RNA XIST在OP发展中的作用机制分析与探讨

2024-12-03 61 上传者：管理员

摘要：骨质疏松症(OP)是一种临床常见的全身骨代谢性疾病，主要由多种因素导致的骨平衡失衡或偏移诱发。大量研究证实，长链非编码RNA(lncRNA),lncRNA XIST在OP的代谢失衡过程，如骨平衡失衡或偏移、软骨细胞增殖和凋亡、miRNA和蛋白质的相互作用等中起着关键作用，这可能是深入探究OP发病机制的新的视角。本文旨在综述lncRNA XIST与OP的相关研究，以期揭示其在OP发生发展过程中的关键作用机制，为lncRNA XIST应用于骨代谢疾病的临床治疗提供理论支持。

关键词：
lncRNA XIST
OP
成骨分化
炎症
破骨分化
软骨
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骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种临床常见的全身骨代谢性疾病，主要由于骨吸收与骨形成构建的平衡失衡或偏移，骨密度(bone mineral density, BMD)下降。最新流调显示结果，中国50～65岁以上女性OP患病率增加约19.5 %;2050年约有5.33亿人患有OP[1-2],对社会带来极大的经济负担。近年来，对lncRNA XIST与OP之间的关系的研究有所增加。研究表明，长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)XIST在OP的代谢失衡过程中起着关键作用，尤其是在成骨细胞(osteoblast, OB)、破骨细胞(osteoclast, OC)以及骨髓间充质干细胞(bone marrow stem cells, BMSCs)的分化中，这可能是深入探究OP发病分子机制的新的视角，并为开发新的个体化治疗方案提供科学依据。

1、lncRNA XIST的生理功能

lncRNA(核苷酸≥200)在调节基因表达的多个层面上发挥作用[3-5]。

lncRNA XIST(长度约为15 000～20 000 nt)首次被发现于人类X染色体上[6]。在雌性哺乳动物的基因表达上达到性染色体平衡中发挥着至关重要的作用[7]。既往研究证实，lncRNA XIST可调控雌性细胞发育过程中其中一条X染色体发生可遗传的沉默[8-9]。多种类型肿瘤，如脑瘤、白血病、肺癌、乳腺癌和肝癌发病过程中lncRNA XIST的参与已被证实[10-14]。现有证据还表明，lncRNA XIST对肺纤维化、炎症、神经性疼痛、心肌细胞肥大、骨及软骨细胞相关疾病等的防治中也具有极大意义[15-19]。故深入探究lncRNA XIST的功能及其作用机制，将为OP及相关疾病的诊断和防治提供理论基础。

2、lncRNA XIST与“骨平衡”

2.1 lncRNA XIST在成骨分化中的作用

Niu等[20]通过上调miR-203-3p/ZFPM2轴，抑制MC3T3-E1细胞中的lncRNA XIST,可促进该细胞增殖和成骨分化，抑制其凋亡。Chen等[21]发现lncRNA XIST直接靶向抑制CUL3,抑制Nrf2的降解，从而抑制OB分化并促进OP的发生。Liu等[22]发现，铁积累小鼠血浆中lncRNA XIST表达上调，而敲除lncRNA XIST可使其OB凋亡显著减少。进一步研究发现，铁积累引起的lncRNA XIST高表达可通过miR-758-3p/caspase3轴加速成骨细胞凋亡，进而导致OP。Yu等[23]研究发现，lncRNA XIST在OP患者血清中高表达，并通过海绵化miR-29b-3p来调节烟酰胺N-甲基转移酶，从而抑制BMSCs的成骨分化。Song等[24]研究发现OP患者血清中的lncRNA XIST水平相较于正常组显著升高，且lncRNA XIST可通过与人BMSCs中的miR-450b结合，抑制FBXW7表达而抑制OB分化。值得注意的是，国内外学者研究指出，lncRNA XIST也会成为成骨分化的正向调节剂。研究发现人成骨细胞(human osteoblast, hOB)增殖、迁移及成骨分化与海绵化miR-545-3p上调SMAD5表达相关，其中与lncRNA XIST过表达密切相关[25]。在OP患者的血清中观察到lncRNA XIST表达水平降低，它通过吸附miR-30a-5p上调RUNX2的表达，从而促进人BMSCs向OB分化并阻止OP的进展[26]。

此外，既往研究显示，人BMSCs中lncRNA XIST的过表达可促进其成骨分化[27]。段亚妮等[28]研究发现，下调大鼠BMSCs中lncRNA XIST的表达时，BMSCs的迁移能力也随之降低，这可能是由于lncRNA XIST抑制了BMSCs膜受体CXCR4的表达，进而抑制了BMSCs的迁移。Chen等[29]发现，与正常对照组相比，lncRNA XIST在OP患者的血浆和单核细胞中明显上调，过表达lncRNA XIST会明显抑制BMSCs的OB分化，可能促进了OP的发生。这些发现表明，lncRNA XIST在BMSCs分化过程中具有重要作用。与目前的研究结果成骨分化中的作用并不一致，这可能是由于lncRNA XIST与不同的靶miRNA结合，影响不同的下游基因表达，进而对OB的分化起到不同的作用。

可见，lncRNA XIST促进、抑制OB分化的机制可能与lncRNA XIST直接或间接调控miR-203-3p、miR-758-3p、miR-29b-3p、miR-450b、miR-545-3p、miR-30a-5p相关。

2.2 lncRNA XIST在破骨分化中的作用

邵越峰[30]研究发现，去卵巢(ovariectomy, OVX)小鼠股骨骨髓组织中lncRNA XIST表达水平升高，其作为miR-590-3p的竞争性内源性RNA,可通过上调Tgif2表达来促进OC分化，促进OP的发展。Zhang等[31]发现，lncRNA XIST可通过与FUS蛋白相互作用，促进S1P介导的OC分化。上述研究结果暗示，lncRNA XIST可能成为绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)潜在的治疗新靶点。由此可见，lncRNA XIST对OC分化具有正向调节作用。然而lncRNA XIST在破骨分化中的作用仍亟待深入研究。

3、lncRNA XIST影响OP发病的其他途径

3.1 lncRNA XIST抑制软骨细胞增殖并促进细胞凋亡

Li等[32]的研究表明，敲除lncRNA XIST可以显著抑制白细胞介素(interleukin, IL)-1β抑制的软骨细胞增殖；该研究还发现，lncRNA XIST通过抑制miR-211/CXCR4轴抑制软骨细胞增殖，促进细胞凋亡，这些研究结果提示lncRNA XIST可能是治疗OP的潜在靶点。He等[33]研究发现在软骨分化过程中，BMSCs中的lncRNA XIST水平降低，而过表达lncRNA XIST则会抑制BMSCs的软骨分化进程；该课题组还发现lncRNA XIST通过靶向TAF15调控FUT1 mRNA的稳定性，进而影响软骨分化。lncRNA XIST可通过调控软骨细胞增值和凋亡进而影响OP。因此，细胞凋亡作为软骨细胞数量减少的一种关键因素，控制软骨细胞的凋亡或许可成为治疗OP的一种新策略。

3.2 lncRNA XIST加速软骨细胞外基质蛋白水解

软骨细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的降解主要由解聚素金属蛋白酶和基质金属蛋白酶(matrix matalloproteinases, MMP)介导，而lncRNA XIST可通过影响这些酶的表达，参与调控软骨细胞的ECM的降解。lncRNA XIST作为miR-1277-5p的竞争性内源性RNA(ceRNA),促进MMP-13和ADAMTS5的表达，加速ECM降解[34]。而沉默lncRNA XIST可降低组织金属蛋白酶抑制因子-3(tissue inhibitor of metalloproteinase-3,TIMP-3)启动子的甲基化水平，从而增加TIMP-3的表达，抑制软骨细胞中胶原蛋白的降解[35]。Xiao等[36]的研究发现，敲除lncRNA XIST能抑制C28/I2细胞中促炎细胞因子的产生和细胞外基质的降解。

3.3 lncRNA XIST促进软骨细胞的炎症反应

大量研究表明，lncRNA XIST与多种OP相关的炎症因子及通路密切相关。吕根兵等[37]发现膝关节炎(knee osteoarthritis, KOA)患者血清中lncRNA XIST表达升高，且与病情严重程度及炎症因子水平如IL-1β、TNF-α、IL-6等紧密相关，提示lncRNA XIST可能是OP进展的预测标志。进一步研究显示，敲除lncRNA XIST可通过作用于M1型巨噬细胞来改善炎症微环境，进而减少共培养软骨细胞的凋亡[38]。黄涛等[39]研究发现，抑制SW1353细胞的lncRNA XIST可通过上调miR-302a-3p降低该细胞PDK1表达，增强IL-1β处理后软骨细胞的活力，同时抑制软骨细胞凋亡和炎症反应。Liu等[40]发现，lncRNA XIST可通过miR-149-5p/DNMT3A轴促进骨微环境炎症发展，而lncRNA XIST敲除可抑制该进展。此外，Sun等[41]的发现进一步支持了这一观点，指出在IL-1β处理过的软骨细胞中，miR-142-5p降低而lncRNA XIST升高，而过表达miR-142-5p可竞争性抑制lncRNA XIST的表达，进而促进这些细胞的增殖并延缓凋亡。

然而，其他学者研究指出，lncRNA XIST可能在保护软骨细胞免受炎症损害中发挥积极作用。Lian等[42]的研究认为lncRNA XIST的下调参与了软骨细胞的损伤过程，而lncRNA XIST的上调可通过miR-653-5p/SIRT1轴保护软骨细胞免受炎症损伤。

4、小结与展望

以上研究结果揭示了lncRNA XIST在OP发病机制中所涉及到的复杂调节网络，其在调节骨细胞增殖分化、参与调节ECM的稳定性、介导炎症因子的表达和调控细胞免疫反应等过程中影响OP的发展。lncRNA XIST在“骨平衡”中发挥的重要作用也为该疾病的预防和治疗提供了新的理论基础和治疗靶点。

基于对lncRNA XIST在OP发病机制中的多方面调节作用的深入理解，未来有望基于lncRNA XIST在OB和OC分化中的双重作用，进一步研究其调控机制，尤其是与miRNA和下游靶基因之间的相互作用，并深化对其在骨骼生物学中的调控网络的认识。其次，针对lncRNA XIST在调节软骨细胞增殖、凋亡以及细胞外基质的降解等方面的作用，也可以探索针对lncRNA XIST的个性化治疗方案；此外，研究还可从深层机制方法探索通过调节lncRNA XIST的表达或干预其与miRNA、炎症因子的相互作用，来介导免疫细胞的活性和炎症介质的释放。

综上所述，对lncRNA XIST在OP发病机制中的深入研究，将为探究新的治疗靶点提供重要的理论基础，为OP临床应用前景带来新的突破和机遇。

参考文献:

[1]中华医学会OP和骨矿盐疾病分会.原发性OP诊疗指南(2022)[J].中国全科医学,2023,26 (14):1671-1691.

[25]丁平;罗政.LncRNA XIST调节miR-545-3p/SMAD5轴对人成骨细胞增殖､迁移及成骨分化的影响[J].河北医药,2023,45 (4):495-499.

[28]段亚妮,木拉提·阿比来列提,朱雁秋,等.LncRNA Xist通过调控SDF-1/CXCR4轴促进大鼠骨髓间充质干细胞增殖与迁移[J].中山大学学报(医学版),2020,41 (1):37-43.

[30]邵越峰.LncRNA Xist通过miR-590-3p调节破骨细胞生成及参与OP发展的研究[D].郑州:郑州大学,2021.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(82274548);上海高校特聘教授(东方学者)岗位计划项目(TP2022082);

文章来源:沈怿,黄廷锐,崔家睿,等.长链非编码RNA XIST在OP发展中的作用机制分析与探讨[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(12):1859-1862+1872.