酒精性骨质疏松是长期大量的酒精摄入导致的以成骨细胞和破骨细胞失衡为特征的渐进性全身性代谢性的骨骼疾病[1]。饮酒对骨代谢的影响与摄入的酒精剂量有着密切的关系[2],同时饮酒可对多种器官产生有害影响，如脑、肝、心血管、肌肉和骨骼[3]。目前，将每日摄入30 g以上的乙醇定义为重度饮酒，美国国家酒精滥用和酒精中毒协会(NIAAA)将血液酒精浓度达到0.08 %以上定义为酗酒[4]。长期酗酒可对骨代谢具有消极影响，如提高骨质疏松或股骨头坏死的发病率[5-6]。酒精性骨质疏松是各种发病机制相互混杂、互为因果而导致的。同时，酒精诱导的骨质疏松是一种无特异性表现的疾病，骨量丢失的最终结果会导致骨折风险的增加，甚则导致死亡[7-8]。因此，总结完善、科学的酒精性骨质疏松的发病机制是亟待解决的关键问题。本文从“酒毒致痿”角度对酒精性骨质疏松的发病机制进行多层面、多角度深入的探讨，以期指导临床诊疗工作。

1、酒毒的特性与致病特点

1.1酒毒挟湿，易遏阳气，阻碍气机

酒毒具湿热有毒之性，易侵袭脏腑。如《诸病源候论·饮酒后诸病候》曰：“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸渍腑脏，而生诸病也。”酒毒挟湿，湿属阴邪，易伤阳气，正如《类证治裁·肿胀论治》曰：“伤酒病单腹胀， 诊其脉知脾阳虚。”故酒毒困阻中焦，易损伤脾阳，导致运化失权，发为腹泻、水肿，如《素问》所说：“湿盛则濡泻，甚则水闭胕肿。”若酒毒困阻脾土，则土壅木郁，以致肝疏泄失司，气机运行不畅。

1.2致病广泛，病证繁多

《万氏家传点点经》认为：“酒毒湿热非常，肆意痛饮，脏腑受害，病态不一。”万全指出过量饮酒产生酒毒，酒毒内蕴，首伤脾胃，次攻肝脏，久则伤肾，病位由浅入深，由局部到全身，变生多病。如汪昂《本草备要》曰：“过饮则伤神耗血，损胃灼精，动火生痰，发怒助欲，致生湿热诸病。”

1.2.1酒毒致病，首伤脾胃：

脾属太阴，其病易为湿困，有太阴湿土之称。酒毒挟湿，同类相求，故酒毒入胃，易伤脾脏。如《素问·厥论》云：“酒入于胃，则络脉满而经脉虚。脾主为胃行其津液者也，阴气虚则阳气入，阳气入则胃不和，胃不和则精气竭，精气竭则不营其四肢也。”酒毒聚于中焦，一则直接损伤脾胃，造成纳运功能的失常；二则酒毒蕴湿化热，蕴而不化，产生酒毒湿热之邪进一步损伤脾胃。如此反复，使酒毒愈盛，脾胃愈虚。

1.2.2酒毒积癖，次攻肝胆：

酒毒伤肝分为两类：一方面酒毒直接伤肝，酒毒之邪攻袭肝脏，以致肝失疏泄，肝气郁结，胆汁犯逆。如《万氏家传养生四要》所言：“酒客病酒，酒停不散……入于肝则为胁痛，为小腹满痛，为呕苦汁，为目昧不明。”另一方面酒毒蕴结中焦，导致脾脏运化失司，产生内湿，又因复感酒毒湿热之邪，导致体内湿滞，湿聚而成痰，影响气机，形成土壅木郁，肝失条达，气机不畅。

1.2.3酒毒蔓延，久则伤肾：

长期饮酒，酒毒湿热蔓延体内，导致脾、肝、肾皆损，脾、肝、肾在生理病理状态下密切相关。酒毒伤脾，脾土失运，肾失去后天水谷精微的充养，以致生长发育迟缓或未老先衰等；酒毒伤肝，肝藏血、疏泄功能异常，肝失条达而化热伤阴，肝阴长期不足会导致肾阴不足，以致肝肾阴虚。酒毒湿热之邪还可直接消灼肾精，产生肾虚火旺，如《医钞类编》中记载“酒大热有毒，又水之所酿成，故热而兼湿。过饮使得相火昌炎……肾因火而精枯。”

1.3酒毒致病，易痰瘀互结

酒毒湿热停滞中焦，脾失健运，水液停聚中焦，加之酒毒蕴而不化，聚为痰湿，正如《景岳全书》中曰：“凡饮酒致伤者， ……以酒湿伤脾，致生痰逆呕吐，胸膈痞满，饮食减少。” 酒毒导致的痰湿为有形之邪，易阻滞气机；长期饮酒可导致酒毒之邪攻袭肝脏，以致肝失疏泄，全身气机的失于条达。气滞则血行异常，产生瘀血。

2、酒精性骨质疏松症发病机制

酒精性骨质疏松症属于我国传统医学“骨痿”、“痹症”、“骨痹”、“大偻”等范畴。酒毒内蕴，首伤脾胃，次攻肝脏，久则伤肾，如此反复，以致毒盛、正虚、痰湿、血瘀相互错杂，从而构成了酒精性骨质疏松的病理变化。因此，酒精性骨质疏松的发病机制可概况为毒、虚、痰、瘀。

2.1脾胃虚弱是酒精性骨质疏松的发病基础

脾胃是人体气血化生之源，能布散气血津液以充养四肢百骸，对人体骨健康有着重要的影响。酒毒内蕴，首伤脾胃，脾胃虚弱，不能将水谷精微输布于四肢百骸；同时，脾胃虚弱，肾藏精主骨功能失常，肾失去后天水谷精微的不断充养，故发为骨痿。若未对其进行及时治疗和中断饮酒，脾胃虚弱无力运化酒毒，酒毒蕴结中焦蕴湿化热，进一步损伤脾胃，如此反复，以致脾胃愈虚，酒毒湿热愈盛，从而加速骨痿的发生。脾主肌肉，骨骼的强健需要肌肉的营养与保护，骨骼与肌肉相生相成。因此，脾胃虚弱贯穿酒精性骨质疏松的始终，正如龚廷贤所言：“伤酒之病，虽为酒而作，实因脾土虚弱。”

现代研究认为肠道微生物与脾胃体系有着密切的关系。在生理角度上，肠道菌群的分布以大肠、小肠为主，又有《灵枢》 “大肠小肠皆属于胃” 的理论[9]。在功能角度上，肠道菌群通过调节激素、免疫、骨代谢影响骨吸收和骨形成，同时协助脾胃将未吸收的食物残渣转化为营养物质[10-11]。酗酒可直接促进肠道菌群的失衡和肠道屏障通透性的改变，进而发生骨质疏松[12]。酗酒后肠道菌群数量发生变化，如拟杆菌门含量增加、厚壁菌门含量减少，而拟杆菌门与骨密度呈负相关、厚壁菌门与骨密度呈正相关[13-14]。因此，酗酒引起肠道菌群失衡是导致酒精性骨质疏松的重要原因；酒精还可以通过抑制紧密蛋白Zonulaoccludens-1(ZO-1)的表达、减少乙酸和丁酸等短链脂肪酸的生成以及酒精直接破坏胃黏膜上皮层，以增加肠道通透性[4,15-16]。肠道通透性增加，外界的病原体、毒素和抗原可进入肠道上皮组织，引起免疫应答并且分泌TNF-α、IFN-γ,促进破骨细胞的增殖分化[18-19]。

此外，菌群居于肠道之中，对人体代谢和营养物质的吸收发挥重要作用，如肠道菌群可促进多种维生素的合成以及微量元素(钙、镁、铁)的吸收，与中医脾脏功能具有异曲同工之妙[20]。因此，酒精导致肠道菌群的紊乱与骨质疏松有着密切的关系。

2.2肝郁胆积是酒精性骨质疏松症发病的重要过程

肝藏血，主筋，司运动；肾藏精，生髓，主骨。肝肾两脏在生理病理相互影响。肝血与肾精相互转化，肝肾为精血之源，骨之强健赖于精血的营养滋润；肝主疏泄，调控肾精的藏泄，肝气疏泄正常，肾精内守而不泄，骨得肾精充盈则坚固。酗酒之人，酒毒常困于肝脏，以致肝郁胆积。肝郁则藏血、疏泄功能失司。肝藏血功能受限，则血虚无以生精化髓养骨，或肝失疏泄，则肾失开阖，肾精无故流失，均导致髓燥筋枯，发为骨痿。肝郁则藏血、疏泄功能失司，易产生郁证。研究表明，精神抑郁可能是骨密度降低的危险因素，其原因可能是抑郁通过特定的免疫和内分泌机制诱导骨量丢失，从而发为骨质疏松症[21-22]。肝胆互为表里，Ruiz-Gaspà等[23]证实了低骨量与胆汁淤积性肝病密切相关，其原因是胆汁淤积后，胆红素抑制了成骨相关转录因子RUNX2基因的表达，同时发现黄疸患者血清中RANKL/OPG (核因子-κB受体活化因子配体/骨保护素)比值增大，前者抑制成骨细胞的表达，后者上调参与破骨细胞生成的系统。

酗酒是仅次于丙型肝炎之后导致慢性肝病的常见原因，且25 %的肝硬化患者的初始诱因是酒精的过度饮用[24]。骨质疏松是慢性肝病患者常见的并发症，慢性肝病患者中骨质疏松患病率为10 %～40 %,远高于健康人群[25-26]。在慢性肝病中，由于酒精和有毒物质的累积以及合成代谢激素的减少，骨形成与骨吸收也受到影响，从而提高肝病性骨质疏松的发病率。由于过量饮酒导致肝功能受损，无法直接或者间接代谢产生的胆红素、铁、铜和酒精等物质，这些物质在肝脏累计的同时，可以抑制成骨细胞的分化以及促进破骨细胞的激活[28,32]。研究表明，在骨质疏松的动物模型中，IL-6可抑制骨髓干细胞的成骨分化以促进骨吸收，抑制IL-6受体可阻止破骨细胞介导的骨吸收[28-29]。而酗酒导致的慢性肝损伤中，IL-6不断升高以刺激肝再生。因此，酗酒上调的IL-6可以抑制各类型肝病的骨重建[30]。肝功能受损和胆汁淤积可导致体内1,25二羟维生素D3(1,25(OH)2D3)水平降低以及肠道对维生素D的吸收减弱，维生素D的缺乏与慢性肝病患者的骨质疏松有关，其原因是慢性肝病患者缺乏钙和维生素D,从而引起甲状旁腺功能亢进，出现钙磷代谢紊乱，进而加速骨的流失[31-32]。胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)是生长激素(growth hormone, GH)作用于肝细胞而分泌的一种生长因子，IGF-1可通过Wnt/β-catenin通路抑制成骨细胞凋亡，还可以抑制RANKL/OPG系统以减少破骨细胞的激活[33-35]。而在酗酒导致的慢性肝病的过程中，GH受体的减少导致血清中IGF-1水平下降，进而促进骨质疏松症的发生[36]。因此，酗酒导致的慢性肝病是酒精性骨质疏松发病重要过程。

2.3肾精不足是酒精性骨质疏松症的发病关键

骨的强健赖于肾精的营养滋润，肾精在骨骼的生理病理中发挥重要作用。长期酗酒可致脾土失运，肾精无法得到后天之精的充养，日久则肾精亏虚，骨髓失去肾精的濡养润泽；长期酗酒可致肝藏血、疏泄功能的异常，肝藏血功能受限，则肾精失去肝血的充养。肝失疏泄，则影响肾的开阖，肾精无故流失。肝的异常最终可导致肾精不足；酒毒属湿热，长期过量饮酒可直接消灼肾精，导致肾虚火旺，火旺可进一步损耗肾精，如此反复，正气愈虚，邪气愈盛。因此，过量饮酒所导致的脾、肝、肾功能失调均可导致肾精的不足，使骨髓化生无源，日久可导致骨痿的发生。

中医理论体系认为，骨并非独立存在，属于肾功能范畴。长期大量饮酒会直接抑制骨的形成和促进骨的吸收。Wnt/β-catenin信号通路是引导间充质干细胞向成骨细胞系分化的一个关键的调节因子[37]。酒精暴露诱导间充质干细胞发生氧化应激反应，并抑制Wnt-βcatenin信号通路和β连环蛋白的核转位，从而间充质干细胞向成骨细胞的分化受到抑制[38]。此外，RANKL在调节破骨细胞分化中起重要作用。酒精诱导的氧化应激反应可刺激成骨细胞及其前体细胞和骨髓中T细胞的RANKL的表达，再通过RANKL-RANK信号通路促进破骨细胞前体向成熟破骨细胞分化，从而导致骨量的减少[39]。目前，酒精直接作用于骨的相关研究多体现在氧化应激反应方面，且酒精对骨的影响是复杂的，更多机制仍需进一步研究。

现代医学研究认为中医“肾”是可以发挥内分泌、肾上腺等多个系统功能的器官[40]。雌激素已经被证实能够通过雌激素受体α或Wnt/β-Catenin信号通路的激活以维持成骨细胞与破骨细胞的动态平衡[41]。女性体内雌激素的正常分泌与肾藏精功能密切相关，邓洋洋等[42]证实女性体内雌激素的变化规律与《素问·上古天真论》中的肾精的变化规律相一致。研究表明，饮酒后年轻女性血清中雌激素水平下降[43],同时酒精的代谢产物乙醛可激活氧化应激反应以损伤卵巢[44]。雌激素水平下降导致的中年女性卵巢功能减退是肾虚证的重要临床表现，雌激素的分泌随着肾虚程度的增加而减少，进而引起骨质疏松症[45]。肾上腺皮质分泌的皮质类固醇可抑制成骨细胞的形成和刺激成骨的吸收[46]。酗酒可激活肾上腺释放系统，肾上腺分泌更多的类固醇，从而促进骨的流失[47]。从现代微观角度探讨酒精对“肾藏精主骨”的影响，使其具有完善的科学内涵。过量饮酒导致的肾精不足是酒精性骨质疏松症的发病关键。

2.4痰瘀互结是酒精性骨质疏松的病理因素

痰对骨的影响在清代时期就有较详细的论述，如清代李梴《证治汇补》记载“眼目花黑，行动艰难，遍身疼痛者，痰入骨也。”论述了有形之痰入骨，可导致四肢痿软无力，周身疼痛，活动受限。酒毒留滞中焦蕴湿化热，湿易困脾，脾土失运，导致津液积聚，痰湿内生；目前，研究者从临床试验角度证明脾肾阳虚、高血脂和痰湿3者之间的关系，脾肾阳虚型骨痿患者脂质代谢异常发生率高于其他证型，高脂血症加之过食肥甘厚腻易导致痰湿内阻，因此，脂质代谢异常是形成“痰湿内阻”的物质基础[48-49]。研究表明，骨骼代谢功能障碍与脂质代谢之间存在关系[50]。ERK1/2信号通路对成骨细胞的分化具有促进作用，长期饮酒可导致血清中胆固醇和三酰甘油水平升高，高脂血症患者磷酸化的ERK1/2蛋白表达下降，从而抑制成骨细胞的分化，进而引起骨质疏松[48,51-52]。

气为血之帅，气对血液的正常运行具有重要作用。长期饮酒可导致酒毒之邪攻袭肝脏，以致肝失疏泄；同时，酒毒导致的痰湿为有形之邪，易阻滞气机。影响全身气机的通畅条达，气滞则血行异常，产生瘀血。若瘀血阻于骨络，骨髓失于血液的濡养，同时气血运行的失常加重脏腑的虚弱，正虚与瘀血互为因果，发为骨痿。研究发现气滞血瘀型骨痿患者的PPARγ、Runx2表达高于其他证型[53],高表达的PPARγ可激活MAPK途径以促进脂质代谢紊乱。脂质代谢异常是导致血液黏稠的重要原因，PPARγ可激活MAPK途径导致血液中脂质增多，继发引起血液动力学改变，促进凝血因子的激活，使血液呈高凝状态[54-55]。

痰湿和瘀血均为骨痿发生过程中的病理产物，虽然成因不同，但两者往往互为因果，既可因痰湿致血瘀，也可因血瘀致痰湿，形成痰瘀互结，骨髓失养，发为骨痿。高脂血症和血液高凝状态并存与“痰瘀互结”的病理状态具有异曲同工之妙，均可进一步影响骨代谢。

3、结语

本文通过总结“酒毒”的致病特点以及中医对骨质疏松病因病机的认识，详细阐述“酒毒”如何通过脾胃、肝胆、肾相互影响参与骨质疏松的发生发展。但酒毒、脏腑、骨骼彼此之间关系错综复杂，酒精性骨质疏松的发病机制尚未完全阐明。同时本文将中医理论与现代医学相结合，从微观角度探讨“酒毒-脏腑-骨骼”3者之间的科学内涵，为后续对酒精性骨质疏松骨重构的机制研究提供理论指导。目前，由于我国特殊的饮酒文化，我国是酒精性骨质疏松发病的重灾区。但遗憾的是，我国对酒精性骨质疏松的研究甚少，且研究多为动物实验，因此，需日后开展大规模、多中心、随机对照等研究，并结合细胞、分子、基因等多水平学科对“酒毒致痿”进行多层面、多角度深入探讨，从而更全面阐明酒精性骨质疏松的发病机制。

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基金资助:国家自然科学基金(8237153419);国家中医药管理局青年岐黄学者支持项目(国中医药人教发[2020]7号);黑龙江省重点研发计划(GZ20210136);黑龙江省中医药科研项目(ZHY2023-099);黑龙江省骨坏死基础与临床研究重点实验室;

文章来源:王刚,徐西林,晋世威,等.“酒毒致痿”角度探讨酒精性骨质疏松症的发病机制[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(12):1842-1847.