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特纳综合征与骨质疏松症的研究进展

2024-06-13 40 上传者：管理员

摘要：骨质疏松症已成为威胁特纳综合征(turner syndrome, TS)患者健康与生活质量的重要原因。研究发现在TS患者中，多种因素的组合，包括雌激素缺乏、X染色体单倍性不足、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)的改变、维生素D缺乏以及合并症(如乳糜泻和糖尿病)可能通过改变这些途径导致骨脆性增加，且与健康女性相比，特纳综合征女性的骨质密度较低，骨折率较高。现有研究尚未针对此类患者提出后续抗骨质疏松治疗。该文通过综述Turner综合征发生骨质疏松症的潜在机制，总结其临床表现，为骨质疏松症的治疗提供建议，以便尽最大努力改善患者的整体骨骼状况。

关键词：
抗骨质疏松治疗
染色体异常
特纳综合征
雌激素分泌不足
骨质疏松症
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特纳综合征(turner syndrome, TS)是一种患者全部或部分体细胞中的一条X染色体完全或部分缺失，使得卵巢被条索状纤维组织取代，雌激素分泌不足而产生的一系列临床表现，也被称为先天性卵巢发育不良综合征，是最常见的染色体异常疾病之一。该疾病临床表现因核型而异，但通常包括矮小症、肥胖、性腺功能不足、内脏畸形、颅面畸形等。这类患者多数智力正常，外生殖器表型为女性，在女性中发病率约0.025%～0.05%[1]。在TS患者中，约45%的女性表现为低骨密度(bone mineral density, BMD)或骨质疏松症，并且这类患者发病的时间比绝经后女性骨质疏松症的出现更早[2]。因此，管理这类患者的骨骼健康很重要。鉴于骨质疏松症在TS中的高患病率，本文旨在探讨Turner综合征患者的骨质疏松潜在机制，总结其临床表现，并为骨质疏松症的治疗提供建议。

1、TS患者的骨质疏松机制及治疗

1.1雌激素缺乏

雌激素缺乏几乎是所有TS患者的主要特征之一，Tanaka等[3]报告了仅在36.3%和14.6%的TS患者中观察到自发的乳房发育和自发的月经初潮，其余患者均没有性发育，出现了原发闭经或青春期发育迟缓、继发闭经，最终不孕。雌激素对骨骼的影响可能是：雌激素抑制破骨细胞，雌激素缺乏减轻了这种抑制作用，导致破骨细胞活化和骨密度损失[4]。早期研究发现雌激素对骨健康的影响似乎依赖于剂量，低剂量的雌激素可能会增加骨膜的机械敏感性，而较高浓度的内源性雌激素会抑制骨膜骨沉积和骨膜对位，从而减少皮质厚度[5]。Nakamura等[6]的研究发现早期启动雌激素治疗组和有自然月经周期TS患者的BMD之间没有显著差异，并且在早期接受雌激素替代治疗(estrogen replacement therapy, ERT)和晚期接受ERT治疗的TS患者中，前者的骨密度水平显著高于后者。Itonaga等[7]也发现患有TS的15～39岁女性骨密度较低，并且这与原发性闭经和雌激素替代治疗持续时间短有关。近期的一项Meta分析评估了TS治疗与腰椎骨密度之间的关系，结果表明雌激素治疗在治疗过程中不仅可以预防骨质流失、增加骨量，还有助于降低骨折风险[8]。一项为探究激素替代疗法的开始年龄对骨密度影响进行的回顾性研究，发现早期引入激素替代疗法，特别是雌激素-孕激素疗法，对于年轻TS患者获得更好的腰椎骨密度非常重要[9]。目前认为低剂量雌二醇(estroge, E2)是首选的雌激素，并且通过全身途径给药，透皮途径是首选的[1],现有研究提出在11～12岁开始雌激素替代治疗，2年后迅速滴定到成人剂量，并进行长期随访以确保ERT的依从性，是预防女性TS患者骨质疏松的关键。

1.2 X染色体单倍性不足

X染色体基因的单倍剂量不足是TS临床表现的关键因素之一[10]。目前研究认为矮小同源盒基因(short stature homeobox-containing gene, SHOX)缺乏是导致观察到的TS患者几种骨骼改变的主要原因之一。SHOX基因位于性染色体的假常染色体区域，它在生长板软骨中的表达从围产期到青春期都很明显[11]。在一项近期的研究中，SHOX缺乏被认为是青春期前和青春期TS患者观察到的骨几何变化的原因，如总骨面积增加[12]。与这些发现一致，Ikegawa等[13]强调了SHOX突变对骨微结构的影响。因此，笔者认为及时、充分的雌激素替代可以预防TS患者的骨丢失。

1.3 FSH对骨的作用

促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)在生殖、卵泡形成和调节卵巢雌激素合成中具有公认的作用，已有研究发现TS患者中骨密度降低与FSH升高相关[14]。研究发现血清FSH上调成熟破骨细胞(osteoclast, OC)中RANK、MMP-9、TRAP和Cathepsin K mRNA的表达，这些信号的表达在破骨细胞介导的骨吸收中发挥重要作用[15]。许多TS患者从新生儿期或幼儿期就有高FSH水平[16],这表明高FSH水平可能在某种程度上与骨密度降低有关。有研究证实了在TS患者中，ERT诱导青春期前后自发破骨细胞生成的增强，并且在青春期前，这种破骨细胞生成潜能似乎是由高FSH血清水平介导的[17],作用机制可能是FSH通过直接结合其特异性受体，并且间接增强骨髓巨噬细胞和T细胞中促破骨细胞因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)的产生而发挥其作用。

1.4维生素D不足

维生素D缺乏在TS患者中很常见。在一项横断面研究中，Gravholt等[18]发现TS患者的血浆25-OH维生素D浓度低于对照组。维生素D受体(VDR)的基因多态性也与TS受试者的低BMD相关。其中，VDR的FokI多态性位点可能是TS患者BMD的遗传决定因素之一[19]。另外由于心理原因使患者阳光暴露不足，导致低骨量，饮食和锻炼习惯也可能导致TS患者的低骨密度。最近的一项研究报告称，即使在激素替代治疗(hormone replacement therapy, HRT)治疗后，骨量仍然不足，同时使用HRT和维生素D治疗时，骨密度显著增加[20]。因此，摄入足够的钙和维生素D对骨骼健康是必要的。饮食中钙和维生素D的摄入量遵循地区特定指南[21]。建议9～11岁的TS患者进行维生素D缺乏症筛查，此后每2～3年进行一次终生监测，并在需要时进行维生素D2治疗[1]。

1.5信号通路改变

骨骼的健康取决于成骨细胞和破骨细胞之间的骨平衡，前者主要受Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)通路调控，后者受骨保护素(ostoeprotegerin, OPG)/核因子κB受体活化因子配体(ligand of receptoractivator of NF-κB,RANKL)/核因子B受体活化因子(receptoractivator NF-κB,RANK)系统调控[22,23]。RANKL和OPG的水平由典型的Wnt/β-catenin抑制剂[如Dickkopf相关蛋白1(Dickkopf-1,DKK-1)和sclerostin]调节，它们是骨量的主要调节因子。特别是硬化蛋白和DKK-1抑制成骨细胞(osteoblast, OB)的分化和活性，降低OPG水平，增加成骨细胞系中RANKL表达，从而改变OPG/ RANKL比值，有利于骨吸收[24]。近期一项研究发现TS患者组血清硬化素、DKK-1和RANKL水平高于对照组，差异有统计学意义，这可能与HRT治疗、骨形成标志物减少以及骨吸收活性增加有关[25]。并且一篇文章发现在TS女孩和接受HRT的女性中观察到破骨细胞生成增加的原因与高RANKL水平有关[17]。双膦酸盐(bisphosphonates)是一种具有P-C-P基的焦磷酸酯类化合物，是目前最常用的一种治疗骨质疏松症的抗吸收药物。它们可以沉积在骨表面，在骨转换过程中被破骨细胞吸收，从而抑制破骨细胞的活性[26]。双膦酸盐的说明书外使用范围已扩展到患有骨质疏松症或溶解性骨疾病的儿童，包括成骨不全症、青少年特发性骨质疏松症、纤维发育不良和继发于神经肌肉疾病的骨脆性增加。在后一种情况下，只有发生椎体骨折和(或)低骨密度、两次或两次以上长骨骨折病史的儿童才考虑使用双膦酸盐[27]。然而，由于其在骨中的半衰期较长，其安全性和有效性尚未在儿童对照试验中得到证实[28]。Denosumab是一种针对RANKL的全人源单克隆抗体，由于它与RANKL结合，能够诱导OC快速抑制骨吸收，被批准用于治疗骨折高风险骨质疏松症和骨转移[29]。Denosumab是一种非常有前途的治疗选择，因为它具有靶向活性，并且可以通过停止治疗轻松逆转其效果。然而，对于Denosumab对骨代谢的长期影响及其长期副作用(尤其是儿童)仍存在担忧[30]。

2、特纳综合征的骨骼改变及药物治疗

TS患者的典型特征是皮质骨密度和皮质厚度减少，而骨小梁一般保留[3]。一项研究中TS受试者表现出骨负荷敏感性的改变，这可能在骨强度中发挥作用[31]。一项在美国不同种族和类型的TS受试者中进行的全国性调查中，年轻参与者(<25岁)的骨折患病率在TS组和对照组相似，而45岁以上TS女性的骨折发生率增加[32]。但在最近一项比较TS与卵巢功能不全的研究中，发现TS与骨折的总体风险并不相关[33]。并且，Soucek等[34]在一小部分TS受试者中观察到了TS女孩和健康对照组之间长骨骨折的相似发生率。这表明TS患者中骨折的发生可能不仅仅局限于上述机制。听力障碍导致语言感知和空间定向障碍，增加跌倒导致前臂骨折的风险，这种类型的骨折在TS患者中很常见[33]。并且在一项研究中也发现，尽管总体骨折频率没有增加，但患有TS的女孩比没有TS的同龄人表现出更多的前臂骨折[32]。一项研究提出补充维生素D和积极的生活方式，包括负重和定期体育活动，可能有助于维持TS患者的骨骼健康[35]。因此，TS患者的骨折风险可能被高估了，而其他因素，如体力活动减少、听力障碍和平衡问题，可能会增加TS女孩相对于非TS同龄人的骨折风险[32,33]。

在TS患者中，多种因素的组合，包括雌激素缺乏、X染色体单倍性不足、FSH的改变、维生素D缺乏以及合并症(如乳糜泻和糖尿病)可能改变这些途径并导致骨脆性增加。目前建议在考虑停止雌激素治疗(模拟绝经)时，使用(dual-energy X-ray absorptionm, DXA)扫描监测所有女性的骨密度。现有研究尚未提出TS患者后续的抗骨质疏松治疗。以双膦酸盐为代表的抗骨质疏松症药物具有良好的临床应用前景，但尚未见其在TS(特别是儿童)中的应用报道。进一步的研究应该关注成骨细胞活性在TS相关骨损伤中的作用及新药(如单克隆抗体)在儿童时期的有效性和安全性。

3、小结

TS是一种与身材矮小、心血管疾病、卵巢衰竭、骨质疏松症、听力损失、糖尿病和甲状腺功能减退有关的高风险相关疾病，因此需要多学科团队的关注。儿童时期就应考虑开始预防骨质疏松症和骨折，在12～13岁时，青少年患者应该知晓成人TS患者生活的所有方面，如并发症的风险以及定期随访和预防性保健的需要。维生素D缺乏的筛查应在9～11岁进行，之后每2～3年进行1次，在需要时进行维生素D2治疗。在11～12岁早期开始ERT治疗，两年后及时调整至成人剂量，并长期随访以保证ERT的依从性。针对TS患者长期使用HRT的安全性问题，目前尚缺乏大样本的随机对照研究证据。故在用药过程中需全面评估，谨慎用药。此外，还可以辅以健康的生活习惯及充足的营养支持，保证足够的钙摄入。双膦酸盐、Denosumab和Romosozumab这类抗骨质疏松症药物都具有很好的治疗前景，但目前还需进行更多的研究，才能确定这些药物是否可以在儿童中应用。

参考文献:

[4]张萌萌.雌激素与雌激素受体骨代谢调节作用[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(5):704-708.

[22]周坤,林剑,莫亚峰,等.成骨细胞介导的相关信号通路在老年骨质疏松症中的研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2023,29(8):1203-1207,1219.

[23]屈泽超,王栋,冯铭哲,等.破骨细胞分化信号传导及相关天然化合物的研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2023,29(2):282-287,296.

基金资助:新疆维吾尔自治区科技厅平台建设项目(PT1601);

文章来源:王卢凤,艾丽斐然·艾克帕尔,段丽侠,等.特纳综合征与骨质疏松症的研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(06):905-909.