明代吴有性在《温疫论》中记载温邪自口鼻而入[1],西医学有与此一致的研究结果，病毒通过呼吸道飞沫或气溶胶高速传播，感染宿主后，病毒在鼻咽部位独立复制[2]。现代呼吸道感染性疾病多从温病论治，其病机为温邪从口鼻入，侵袭肺络，例如新型冠状病毒感染(COVID-19)即是如此，鼻尤其是鼻腔是新冠病毒复制的主要场所[3]。

鼻腔为呼吸道感染性疾病入侵及机体防御的初战场，鼻黏膜覆盖在鼻腔表面，黏膜上皮细胞之间紧密连接，将人体与外界环境隔离，为机体抗呼吸道感染的第一道防线[4]。由鼻黏膜上皮细胞及其产生的黏液构成的黏液纤毛清除系统(MCC)形成的物理屏障，可以将病原体和黏液层中的颗粒排出呼吸道。

1、鼻黏膜物理防御

1.1 鼻黏膜的构成及功能

鼻黏膜上皮细胞包括纤毛柱状细胞、杯状细胞(GC)和基底细胞，上皮细胞之间紧密连接(见图1)。

图1 鼻黏膜上皮细胞结构图  

鼻黏膜上皮细胞之间的紧密连接，可以防止抗原颗粒的入侵，不同种类的细胞也有各自的特殊功能。纤毛柱状细胞整体细长，顶端表面有微绒毛，以及突出微绒毛床达5 μm的纤毛，纤毛以异时波的形式跳动，确保黏液的运动，将病原体和吸入黏液层中的颗粒排出呼吸道。GC可以分泌黏蛋白，分泌趋化因子和细胞因子，并且可以形成抗原通道，将抗原提呈给DCs[5]。基底细胞主要维持上皮屏障的稳态，并在损伤再生期间产生GC和纤毛柱状细胞[6]。

1.2 黏液纤毛清除系统

由鼻黏膜上皮细胞及其产生的黏液构成的MCC是肺的主要先天防御机制。

鼻黏液是10～15 μm厚的流体生物物理屏障，覆盖鼻黏膜，通过纤毛跳动而匀速移动。鼻黏液除了GC分泌的黏蛋白等产物外，还含有一氧化氮、酶(溶菌酶)、防御素、分泌性IgA、噬菌体、抗菌素等已知及其它未知的物质，具有杀菌特性，可以杀死穿透黏液层的共生细菌和病原体，并靶向排出寄生虫[7]。

健康人鼻内微生物可抑制甲型流感病毒(IAV)复制。Kim等[8]用IAV感染普通B6小鼠和鼻腔中接种健康人鼻黏液/鼻黏膜衍生的表皮葡萄球菌的B6小鼠，结果显示，与普通小鼠相比，预先接种的IAV感染小鼠的鼻黏膜干扰素λ(IFN-λ)分泌更多，肺组织病毒复制大幅度降低。

MCC受到病原侵袭会被破坏。受到炎症、细菌病毒感染或其他因素的影响，宿主纤毛的跳动被影响，呼吸道MCC减弱或消失[9]。鼻黏膜上皮细胞受刺激后，GC增生，增加黏液分泌，会产生多种细胞因子、趋化因子(CXC)和IgA到鼻黏液中，鼻黏膜被黏液与炎症细胞浸润，健康黏液转变为具有较高黏度和弹性不易清除的病理性黏液[10]。

2、鼻黏膜免疫应答由DCs启动

在鼻黏膜的物理防御不足以保护机体时，DCs开始工作。鼻黏膜上皮细胞间或细胞下的DCs具有模式识别受体，可识别病毒、细菌、真菌、微生物群和病原体相关分子模式，可以直接或间接——通过GC或微褶细胞(M细胞),捕获和呈递抗原，并激活黏膜免疫系统[11]。

2.1 DCs激活黏膜免疫系统

DCs主要通过启动T细胞激活鼻黏膜免疫系统应答[12](图2)。在抗原刺激后，鼻上皮细胞产生的趋化因子配体20(CCL20)和胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、CCL2和CCL19将未成熟的DCs从外周血管吸引到黏膜[13],TNF-α可以刺激DCs成熟[14]。DCs的两个主要亚群是常规DCs(cDCs)和浆细胞样DCs(pDCs),cDCs包含cDC1s和cDC2s两个主要谱系。

2.1.1 DCs将抗原呈递给T细胞

pDCs通过识别病原分子模式或者通过鼻黏膜上皮的GC、鼻相关淋巴组织(NALT)上的M细胞的提呈，捕获抗原[15],而后通过CD-303和CD-367分子[16],将幼稚T细胞分化为特异性CD4+和CD8+T细胞。TSLP促进DCs分泌大量CCL17和CCL22,诱导CD4+T细胞分化为辅助性T细胞2(Th2)。CD8+T细胞有效应T细胞(Te)和记忆细胞两种，Te负责清除病原，记忆T细胞为病原体反复侵袭做准备。见图2A。

cDC1s通过C-X-C趋化因子配体基序9(CXCL9)、CXCL10和XC1趋化因子受体(CXR1)表达激活效应CD8+T细胞和NK细胞，从而可以调节Te。NK细胞通过免疫受体酪氨酸的激活基序介导，磷酸化Src蛋白酪氨酸激酶家族的成员，激活有丝分裂原活化蛋白激酶，如细胞外信号调节激酶和p38,诱导IFN-γ释放[17]。见图2B1。

cDC1s还可以通过CD-24表达、白介素12(IL-12)和IL-15的产生激活Th1细胞，Th1产生细胞因子IL-4、IL-21和IFN-γ,激活B细胞产生抗体。见图2B2。

cDC2s可以通过产生IL-1β、IL-6、IL-12和IL-23,激活Th1、Th2和Th17细胞。IL-12能够调节转录因子Tcf1,平衡CD8+T细胞向效应细胞和记忆细胞的分化。见图2C。

2.1.2 浆细胞分泌IgA

CD4+T细胞或Th细胞将鼻黏膜固有层中上皮下B细胞激活为浆细胞，部分B细胞和活化的T细胞通过血液，诱导基于IgG的全身免疫反应，并激活Th1和Th17细胞，部分浆细胞分泌IgA,此过程需要C-X-C趋化因子受体3(CXCR3),并通过多聚免疫球蛋白受体(pIgR)将IgA转运到鼻腔上皮细胞的顶端表面[18]。SIgA中含有分泌成分(SC)和连接链(J链),J链在与两个IgA单体共价结合后，触发二聚化，促进pIgA的多聚化。SC包含pIgR的胞外部分，可使pIgA通过胞吞转运穿过上皮细胞。见图2D。

2.1.3 DCs产生IFN

IFN根据序列同源性分为三个家族，Ⅰ型IFN(IFN-α和IFN-β)、Ⅱ型IFN(IFN-γ),Ⅲ型IFN(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ4)。Ⅰ型、Ⅲ型IFN主要由pDCs诱导产生[19],此外，pDCs还可产生TNF-α、IL-6和颗粒酶B,Ⅱ型IFN主要由NK细胞诱导产生。

病原体感染宿主后，鼻黏膜上皮细胞间的DCs上的跨膜TLR和RIG样受体(RLR)识别病原体的相关分子模式，激活模式识别受体募集衔接蛋白，如骨髓分化初级反应88(MyD88)、线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)、TIRAP、IRAK2、IRAK4[20]。衔接蛋白激活下游蛋白和转录因子，如干扰素调节3/7(IRF3/7)和NF-кB。激活的IRF3/7发生二聚化并转移到细胞核，与干扰素刺激基因(ISGs)的启动子结合。随后与IFNAR1、IFNAR2c异二聚体复合物受体结合[21],产生Ⅰ型IFN[22];与IFNLR1、IL10RB受体结合，产生Ⅲ型IFN(IFN-λ)[23]。见图2E。

Ⅰ型、Ⅲ型IFN可诱导相同的Jak/STAT通路，为机体提供抗病毒特性[24]。所有的TLRs都可诱导IFN-λ的表达[25]。

图2 DCs启动免疫应答机制图   

2.2 IgA的作用机制

分泌型IgA/SIgA是鼻黏液中最主要、最丰富的抗体，IgA可通过中和作用及免疫排斥功能阻止过度的病原体黏附于黏膜上皮细胞，并且可有效应对一定时间内的二次感染。动物模型的研究结果表明[26],IgA同种型转换的ASC蛋白在感染后至少8周保持在上呼吸道中。

2.2.1 IgA的中和作用

pIgA可在固有层中和侵入感染因子[27],SC中和病原体衍生产物通过转胞吞pIgA中和顶端循环核内体中的脂多糖(LPS),抑制核因子-κB(NF-κB)介导的促炎基因产物激活，从而保持上皮屏障的完整性。分子量越大的pIgA中和作用越强，Suzuki等[28]测量接种鼻内流感疫苗志愿者鼻洗液中的蛋白质、IgA、IgG和IgM抗体的水平，并将其按照分子大小分级，发现鼻黏液中pIgA(包括三聚体、四聚体和更大的IgA)对流感病毒的中和活性显著高于单体和二聚体鼻黏液IgA,证实了较大的聚合Ig对流感病毒具有更高的中和效力。

2.2.2 IgA的免疫排斥功能

pIgA以SIgA的形式释放到鼻黏液中，通过免疫排斥——将外部环境与身体内部分隔开来，限制环境抗原的侵袭，可以阻止过度的病毒、细菌和毒素黏附于黏膜上皮细胞[29]。此外，pIgA可在细胞内拦截进入的病毒，并将其形成的无毒复合物排出体外。

鼻黏膜分泌型IgA/SIgA对于初次感染的病原体具有一定的防御作用，对同源和异源病毒感染的二次攻击具有更好保护作用。Oh等[30]在流感病毒感染的小鼠模型内发现支气管肺泡腔和肺实质中存在大量的IgA,通过单细胞RNA测序，在小鼠呼吸道黏膜内发现IgA表达的细胞群，包括组织驻留记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞，根据IgA的产生机制，利用减毒活疫苗诱导IgA及相关细胞群，可有效应对流感病毒的继发性侵袭，防止异源流感病毒的感染和传播。

2.3 Ⅰ型、Ⅱ型IFN的作用机制

Ⅰ型IFN可以利用IFNAR信号传导与T细胞受体(TCR)介入的时间[31],促进或抑制T细胞启动，调节适应性免疫反应。TCR刺激后或同时发生的IFNAR信号传导可促进T细胞增殖、存活和效应分化，在TCR刺激之前或没有TCR刺激时，IFN信号传导引起负调节作用。

IFN-γ有助于激活巨噬细胞并促进Th1反应[32]。Ding等[33]使用转录组测序来分析中华鲟受IFN-γ刺激的巨噬细胞中的差异基因表达，发现IFN-γ显著上调RIG-I和Toll样受体相关通路并激活巨噬细胞形成抗病毒状态。Jiang等[34]通过在感染早期分析肺CD8+TRM细胞和周围组织的转录动力学，证明了肺CD8+TRM细胞在数小时内再次被抗原侵袭，可上调IFN-γ,随后引发ISGs表达，产生IFN。

在病毒感染后期及高滴度时，Ⅰ型、Ⅱ型IFN出现，促进强烈的炎症反应并诱导细胞介导的免疫[35],Ⅰ型、Ⅱ型IFN对于全身而非鼻部抗病毒防御具有更重要的意义，其抗病毒的机制已被综述[17,36],此处不再赘述。

2.4 Ⅲ型IFN的作用机制

邪自口鼻而入，病毒感染初期通常局限于上呼吸道，在病毒感染初期，IFN-λ最早发挥作用。Galani等[37]对小鼠流感病毒感染的系统研究显示，IFN-λ是第一个产生的IFN。Jewell等[38]通过ELISA检测H1NA感染小鼠后不同时间点支气管肺泡灌洗(BAL)上清液中IFN-λ和IFN-α蛋白表达水平，结果显示BAL液中最早出现且在鼻黏膜中起主要作用的是IFN-λ。Klinkhammer等[39]发现IFN-α、IFN-λ皆可抑制呼吸道所有部位的初始病毒复制，但只有IFN-λ在上呼吸道具有持久的抗病毒保护作用并可阻断病毒传播。

2.4.1 IFN-λ限制病毒在上皮细胞中的复制和传播

IFN-λ在病毒进入点诱导上呼吸道上皮细胞和中性粒细胞中的ISG限制病毒在上皮细胞中的复制，从而限制病毒向下呼吸道传播[40]。近年来，不少研究者使用IAV感染缺乏功能性IFN-λ受体(Ifnlr1-/-)的小鼠进行研究，结果表明IFN-λ在上呼吸道具有持久的抗病毒保护及阻断病毒传播的作用。Galani等[41]检测上皮细胞中特异性缺失Ifnlr1的IAV感染小鼠肺中病毒RNA量、炎症细胞，结果显示IFN-λ直接作用于呼吸道上皮细胞以限制病毒复制和传播，还作用于中性粒细胞减少炎症损伤，提供最佳抗病毒防御。Chong等[42]发现，与正常小鼠对比，Ifnlr1-/-小鼠的鼻甲、鼻腔冲洗液和肺中维持更高水平的病毒RNA,Ifnlr1-/-小鼠的鼻甲和肺匀浆中有更高的感染性病毒滴度。

2.4.2 IFN-λ间接促进体液适应性免疫

IFN-λ可刺激呼吸道上皮细胞间接促进体液适应性免疫。Ye等[43,44]对缺乏IFN-λ信号传导的小鼠进行一系列实验，结果显示IFN-λ可以释放触发上呼吸道M细胞合成TSLP,激活Tfh细胞，并且可以通过促进DCs从黏膜组织到引流淋巴结的迁移，刺激减毒活病毒感染后的B细胞的“生发中心”反应。Hemann等[45]在IAV感染小鼠模型的一系列实验中，证明IFN-λ可对迁移性抗原呈递CD103+DCs进行特异性编程，以介导CD8+T细胞活化。

2.4.3 IFN-λ不诱导促炎因子的产生可减少免疫损伤

IFN-λ被激活后，防御能力不变而破坏性免疫反应减少，可以更好地保护屏障黏膜的完整性。Chong等[42]向小鼠鼻内递送IFN-λ2可保护小鼠免受上呼吸道和下呼吸道B.1.1.529(奥密克戎)严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染，且不会引起过度炎症。

IFN-λ由上皮细胞产生的抗病毒分子通过控制细胞因子、趋化因子及其旁分泌和自分泌机制，提供对呼吸道病毒的关键防御，限制初始病毒复制和传播，促进体液适应性免疫，限制炎症和破坏白细胞反应，维持鼻黏膜的黏膜稳态[46,47]。

2.5 鼻黏膜免疫应答能力可以被强化

上呼吸道黏膜淋巴滤泡(T细胞、B细胞、DCs、巨噬细胞和M细胞)构成NALT[48]。Jain等[49]的实验研究发现，与野生型小鼠相比，无菌小鼠中NALT的形成受到抑制，表明NALT不是先天获得，而是后天通过与鼻腔内的原生细菌相互作用而建立的。Zhu等[50]的实验研究表明，病毒感染可以促进鼻黏膜下DCs的成熟。但也有研究发现[51],未经控制的新冠肺炎感染者体内的DCs数量下降，且其抗原呈递能力受损。

2.6 免疫应答对机体的损害

免疫应答可以为机体驱除、抵抗病邪，也会给鼻黏膜带来一定的损害。病原体经鼻腔侵入机体后，鼻黏膜上皮细胞发生坏死，释放大量细胞因子，并在体内引发细胞因子风暴。研究发现，病毒感染后，DCs与T细胞作用，可诱导Th1和Th17细胞可以分泌IFN-γ、IL-17A和IL-22,IL-22直接及IL-17A间接(通过IL-36γ)诱导上皮细胞产生IL-8/CXCL8[52,53],进一步加剧中性粒细胞炎症[54]。中性粒细胞可以产生抑癌素M(OSM)[55],而OSM可减少上皮细胞中紧密连接蛋白的表达，并导致鼻上皮屏障功能的破坏[56]。

3、中医药对黏膜免疫的调控

中医药有多种方式可以调控鼻黏膜免疫[57,58],目前的研究发现主要为加强黏膜防御屏障和调控细胞内信号传导通路(见表1)。

表1 中医药对鼻黏膜免疫的调控

3.1 加强鼻黏膜防御屏障

解表或补气类中药可以巩固、加强鼻黏膜的防御屏障。

中医药可通过上调紧密连接蛋白Occludin, 改善鼻黏膜上皮细胞紧密连接。Occludin是紧密连接蛋白(TJ)的主要成分，TJ是黏膜屏障的重要组成部分。李爽[59]发现银翘散持续灌胃7天，可提高LPS滴鼻刺激小鼠鼻黏膜中下降的紧密连接蛋白Occludin表达。张梦妮[60]发现穴位埋线可缓解鼻黏膜的炎性反应，减轻透射电镜下上皮细胞间紧密连接中断，提高紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin的水平。

中医药可通过调节鼻黏液的成分，提高鼻黏膜免疫屏障功能。研究发现[61,62],给予麻黄汤和银翘散灌胃，可以提高反复冷-热刺激大鼠鼻黏膜中IgA、pIgR蛋白表达及鼻腔灌洗液中SIgA的含量，银翘散还可升高鼻腔灌洗液中溶菌酶含量。陈慧等[63]发现服用温肺通窍方的肺气虚寒型过敏性鼻炎患儿鼻腔灌洗液中SIgA浓度升高，症状减轻。白思远[64]观察反复呼吸道感染(肺脾气虚型)的患者，服用参苓白术散后鼻腔冲洗液SIgA浓度较治疗前显著提高。

3.2 调控细胞内信号传导通路

中医药可以通过TLR、NF-κB、p38-MARK等信号通路下调促炎因子缓解病原体感染引起的呼吸道黏膜组织损伤。

体外和小鼠体内流感实验表明[65],复方银花解毒颗粒通过抑制TLR7/MyD88/NF-κB信号通路抑制炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IFN-γ、IP10、IL-10和IL-1β)mRNA和蛋白的表达，表现出广谱的抗流感病毒活性。六神丸通过调节TLR4/NF-кB信号通路的活性(降低TLR4、p-NF-κB p65、NF-κB p65和p-IκBα的表达，上调IκBα的表达)来下调流感病毒诱导的炎性细胞因子(IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-6)的表达[66]。

AR鼠(鸡卵清白蛋白，OVA干预)实验结果显示，补气通窍方灌胃，可以下调AR大鼠的TLR4 mRNA和蛋白表达，并且使AR大鼠紊乱的Treg/Th17平衡恢复正常[67];小青龙汤可以通过调控IL-33/ST2信号通路及Th2炎症因子(降低OVA-sIgE、IL-4、IL-5、IL-13水平，下调鼻黏膜组织IL-33、ST2、IL1RAP蛋白的表达),缓解AR小鼠的鼻黏膜损伤[68]。

此外，研究表明[69],辛前甘桔汤可通过调节NF-κB、p65、p38-MARK信号通路，缓解慢性鼻-鼻窦炎模型大鼠的黏膜炎症及高分泌状态(降低鼻黏膜内p65、p-P38蛋白含量，进而影响鼻黏膜内炎症因子TNF-α、IL-1β、IFN-γ分泌，同时抑制黏蛋白分泌)。

中国临床治疗新冠肺炎患者的中药清肺排毒汤是由麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤和五苓散四个方子化裁而成，Yang等[70]通过剖析清肺排毒汤的化学成分和药理机制，发现TLR信号通路在清肺排毒汤的药理作用中发挥着重要作用，而清肺排毒汤中对TLR信号通路的调控贡献最高的是麻杏石甘汤。

药物经口服可以对机体产生作用，也可通过呼吸区鼻黏膜上皮下的毛细血管、毛细淋巴管和嗅区嗅神经元、嗅区黏膜上皮细胞内及细胞旁路发挥效用[71]。现代研究发现[72],中药辟秽类药物以香囊、熏香等方式经鼻吸入，可通过鼻黏膜吸收，刺激黏膜产生大量黏液，提高IgA、IgG等免疫球蛋白的表达，发挥预防瘟疫的作用。王丹丹[73]研究发现，玉屏风加味滴鼻剂可以通过促进AR模型大鼠鼻黏膜PPARγ表达，下调p38 MAPK表达，抑制TSLP介导的嗜酸性粒细胞增加，控制局部炎症，并上调Claudin-1基因转录修复鼻黏膜上皮炎性损伤。汲泓等[74]观察发现，自2020年2月4日起共1 220名医务人员或疑似/确诊新冠感染病例的社区人员佩戴辟瘟香囊3周，截止2020年11月初，参与完成项目的1 220名受试者均未发生新冠病毒感染。

广谱抗病毒的中药提取物的结构及黏膜免疫机制已有较完整的综述[75,76],故此处只综述方药。

4、展望

鼻黏膜上皮细胞之间通过紧密连接、纤毛摆动、黏液释放等防御抗原的入侵。鼻黏膜上皮下的DCs可直接或间接捕获抗原，cDCs主要将抗原呈递给T细胞，产生一系列炎症因子，激活Th1、Th2、Th17细胞，同时也激活B细胞，产生IgA;pDCs主要通过TLR、RLR等模式识别受体激活下游通路，产生IFN。IgA可限制病毒的复制并将其排除体外。IFN-λ可以限制初始病毒复制和传播，促进体液适应性免疫，限制炎症和破坏白细胞反应，维持鼻黏膜的黏膜稳态。

疫病多温，温邪上受，首先犯肺，自口鼻而入，进而袭肺，继则影响周身。中医方药，据症辨证而用之，效如桴鼓，已经过无数临床证实，在科学研究方面，中医药已被发现解表及补气类中药可以通过上调Occludin改善鼻黏膜上皮细胞紧密连接、调节鼻黏液中的SIgA、溶菌酶水平等加强鼻黏膜的防御屏障，通过TLR、NF-кB、p38-MARK等信号通路下调促炎因子缓解感染症状。能改善鼻黏膜上皮细胞紧密连接的中医药是否还有其他的功能，其余同类的解表方、补气方、调和营卫方等经典方剂是否可以调节同样的通路，尚需进一步的研究。

IgA是鼻黏膜表面的主要抗体，中药辟秽类香囊已被发现可以提高黏膜IgA的表达，对于多数呼吸道传染病有一定的预防效果，是自古以来常用的中医防疫手段之一。IFN-λ是鼻黏膜免疫最早的抗病毒分子，在上呼吸道最早发挥作用，并在上呼吸道具有持久的抗病毒保护作用，临床试验[77]和西药[78]对IFN-λ在鼻黏膜免疫中的作用已有了证实性研究，中医药是否也可以通过提高鼻黏膜中IFN-λ的表达而防治呼吸道传染病，需要进一步研究。

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基金资助:国家自然科学基金青年基金项目(81803971);2019年度河南省高等学校青年骨干教师培养计划项目(2019GG JS111);2018年度河南省高等学校重点科研项目指导计划项目(18B360009);

文章来源:冯鑫鑫,张晓艳.鼻黏膜免疫中西医研究进展[J].中医药学报,2023,51(12):93-100.