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研究0.01%阿托品滴眼液对不同程度近视儿童黄斑微循环的影响

2024-03-18 63 上传者：管理员

摘要：目的：研究0.01%阿托品滴眼液对不同程度近视儿童黄斑血流密度及视网膜厚度的影响。方法：前瞻性自身对照研究。64例（112眼）首次诊断为屈光不正（近视）的患者在使用0.01%阿托品滴眼液治疗前及用药6个月后进行眼科检查，包括裸眼远视力（uncorrecte d distance visual acuity,UCVA）、眼轴（axial length,AL）、等效球镜度数（spherical equivalent,SE）、裂隙灯检查及使用光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）常规模式测量黄斑神经节细胞-内丛状层厚度（macular ganglion cell-inner plexiform layer thicknes,mGCIPL）。使用光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography,OCTA）测量黄斑区血管密度、中心凹无血管区面积等。比较用药前后各项指标的变化。结果：3组近视患者AL均较用药前显著增长（P<0.01），但低、中度近视用药前后差值明显小于高度近视组；3组近视患者SE均较用药前增长，但低度近视组用药前后差异无统计学意义（P>0.05），中度、高度近视组差异均具有统计学意义（P<0.01）;3组近视患者眼压（intraocular pressure,IOP）较用药前无明显变化（P>0.05）。用药6个月后，中心圆黄斑血管密度（central circle macular vessel density,cCVD）增加在低度、中度近视组中均有统计学差异（P<0.01），在高度近视组中差异无统计学意义（P>0.05）。3个近视组用药前后外圆黄斑血管密度（outer circle macular vessel density,oCVD）、内圆黄斑血管密度（inner circle macular vessel density,iCVD）、全圆黄斑血管密度（whole circle macular vessel density,wCVD）无明显改变（P>0.05）;mGCIPL增加在低度近视组中有统计学差异（P<0.01），在中度、高度近视组中均无统计学差异（P>0.05）。3个近视组黄斑中心凹无血管区（foveal avascular zone,FAZ）面积在用药前后无明显改变（P>0.05）。3个近视组中cCVD和AL、SE之间均无相关性（P>0.01），低度近视组中c CVD与m GCIPL呈低度相关（r=0.442,P<0.05），中度、高度近视组中cCVD与mGCIPL均无相关性（P>0.01）。结论：0.01%阿托品滴眼液可以明显降低低度近视患儿AL增长及屈光度增长速度，增加低、中度近视患儿黄斑中心圆血管密度，增加低度近视患儿m GCIPL厚度。

关键词：
0.01%阿托品滴眼液
神经节细胞-内丛状层
视力受损
近视
黄斑血流密度
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近视是导致视力受损和盲的全球性公共卫生健康问题，目前我国近视人群已超4.5亿，其中儿童近视发病呈现低龄化、进展迅速、程度深的趋势[1]。高度近视能够继发多种盲性并发症，已经成为造成视力损害或致盲的第二大疾病[2]。近年来研究发现，视网膜组织容易受到近视相关病变的影响，随着近视的发展，眼轴的增长，会出现黄斑区视网膜厚度和血流密度明显下降[3,4]。0.01%阿托品滴眼液是公认的有效减缓儿童近视发展和控制眼轴增长的首选药物，多数学者认为其延缓近视的原理是通过作用于视网膜外组织（脉络膜、视网膜色素上皮、巩膜等）的M受体从而抑制眼球生长[5,6]。因此研究阿托品能否通过影响黄斑区视网膜厚度和血流变化从而达到延缓眼轴增长、防控近视的目的具有重大的意义。我们在前期临床研究中发现0.01%阿托品滴眼液不仅对近视患儿眼轴、屈光度有影响，还使视网膜厚度及黄斑血管密度出现变化，因此本研究主要探讨0.01%阿托品滴眼液对近视儿童视力、眼轴、屈光状态的影响，对轻、中、高不同程度近视儿童黄斑视网膜厚度及血管密度的影响是否不同，为临床研究提供客观依据。

1、资料与方法

1.1 对象

经杭州市医学伦理委员会批准，选取了2021-2022年在我院视光门诊就诊的青少年近视者64例（112眼），年龄5～16岁，平均年龄（11.94±3.18）岁，男35例（64眼），女29例（48眼）。自愿同意进入本次研究者，所有研究对象签署研究知情同意书。

病例纳入标准：（1）年龄为5～16岁青少年儿童，最佳矫正视力≥0.8；散光度<-3.0D；双眼球镜度相差<1D。（2）根据屈光度的定义散瞳验光后根据等效球镜度数（spherical equivalent,SE）值（SE=球镜度+1/2柱镜度）将受试者分为轻度近视组（-0.5D≤SE<-3.00D）、中度近视组（-3.00D≥SE<-6.00D）、高度近视组（SE≥-6.00D），且最佳矫正视力≥0.8（排除弱视）。（3）裂隙灯显微镜和直接检眼镜检查排除视网膜疾患、视神经疾患、青光眼、葡萄膜炎、眼外伤和内眼手术史、病理性近视。（4）自愿参加本次研究并征得法定监护人的儿童。（5）无角膜塑形镜佩戴史及散瞳类滴眼液使用史。

排除标准：（1）有弱视、青光眼、先天性白内障、斜视、视网膜脉络膜疾病；（2）曾接受过眼内手术患者；（3）有高血压、糖尿病等系统性疾病损害；（4）患者精神、认知障碍或家长不能合作；（5）合并严重角膜或结膜感染、内翻倒睫等眼部疾病；（6）对阿托品药物过敏。

1.2 分组与给药

根据病例纳入标准，选择入选病例共3组：轻度近视组（-0.5D≤SE<-3.00D)25例（39眼）、中度近视组（-3.00D≥SE<-6.00D)22例（37眼）、高度近视组（SE≥-6.00D)17例（28眼），完善病人一般资料及病史内容。每组病例在用药前均进行首次眼科检查，包括视力、眼轴、屈光状态、裂隙灯检查及使用光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）常规模式测量黄斑区神经节细胞-内丛状层厚度（m GCIPL），使用光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography,OCTA）测量黄斑区血管密度、中心凹无血管区面积并记录结果。每组病例均使用0.01%阿托品滴眼液（沈阳兴齐眼药股份有限公司）滴双眼，每晚一次，每次一滴。用药后6个月眼科复诊，再次进行视力、眼轴、屈光状态、眼压（intraocular pressure,IOP）及裂隙灯检查及m GCIPL，使用OCTA测量黄斑区血管密度，中心凹无血管区面积并记录结果。用药6个月期间，承诺不长期使用除0.01%阿托品滴眼液以外的其他滴眼液及口服药。

1.3 主要检查流程

1.3.1 裸眼视力

标准Sellen视力表检测视力。

1.3.2 裂隙灯及眼底镜检查

观察有无青光眼、先天性白内障、斜视、视网膜脉络膜疾病。

1.3.3 SE检查

所有受检者由同一名有经验的医师进行视网膜检影验光，结合电脑验光计算SE值（球镜度数+1/2柱镜度数）作为该眼的屈光度。

1.3.4眼轴测量

采用眼科IOL-MASTER测量眼轴，每眼测量10次，取其平均值，且误差不超过0.2 mm，以上操作由同一名经验丰富的医师独立完成。

1.3.5 m GCIPL检查

采用GCL程序，分析范围为距黄斑中心凹1～4 mm之间的椭圆环形区域，程序自动识别神经节细胞-内丛状层，测量椭圆区内的GCL厚度，记录平均m GCIPL厚度。

1.3.6 OCTA检查

采用SD-OCTA系统Angio Plex进行OCTA扫描。使用6 mm×6 mm体积黄斑扫描，每个6 mm×6 mm扫描被自动细分为3个区域进行评估视网膜浅层黄斑血管密度：中心圆黄斑血管密度（c CVD，中央凹区域，直径1 mm），内圆黄斑血管密度（i CVD，内环区域，直径3 mm）和外圆黄斑血管密度（o CVD，中央凹周围，直径6mm）、整圆黄斑血管密度（w CVD），并将i CVD和o CVD分为4个区域以及黄斑中心凹无灌区（FAZ）的面积。

1.4 统计学处理

用SPSS 21.0软件进行统计处理，进行用药前及用药后6个月的视力、眼轴、IOP、SE、c CVD、i CVD、o CVD、w CVD以及FAZ的面积及m GCIPL的差异分析，组间用药前后各参数均值以均数±标准差表示，经方差齐性检查后，采用t检验进行比较用药前后差异是否存在。进行各指标之间关性分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 用药前后眼轴、SE、IOP比较

3组近视患者眼轴均较用药前显著增长（P<0.01），但低度近视组用药前后差值为（0.04±0.03)mm，中度近视组用药前后差值为（0.11±0.19)mm，明显小于高度近视组的（0.15±0.14)mm。低度近视组用药前后SE差异无统计学意义（P>0.05），中度、高度近视组SE差异有统计学意义（P<0.01）。3组近视患者IOP较用药前无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。说明局部使用0.01%阿托品滴眼液6个月不能使近视患儿眼轴缩短，屈光度回退，但可以明显降低低度近视患儿眼轴增长及屈光度增长速度（Tab.1）。

2.2 用药前后m GCIPL及黄斑血流比较

用药6个月后，c CVD增加在低度、中度近视组中具有统计学差异（P<0.01），在高度近视组中差异无统计学意义（P>0.05）。3个近视组用药前后o CVD、i CVD、w CVD无明显改变，差异无统计学意义（P>0.05）。m GCIPL增加在低度近视组中具有统计学差异（P<0.01），在中度、高度近视组中差异无统计学意义（P>0.05）。3个近视组FAZ面积在用药前后无明显改变，差异无统计学意义（P>0.05）。说明用药6个月后，低度近视组出现c CVD和m G-CIPL厚度的增加，中度近视组仅出现c CVD的增加，而i CVD、o CVD、w CVD无改变，高度近视组中黄斑全部血管密度和m GCIPL厚度在用药前后无明显变化（Tab.2）。

2.3 用药后c CVD与AL、SE和m GCIPL的相关性分析

经Spearman相关性分析得出3个近视组中c CVD和AL、SE之间均无相关性（P>0.01），低度近视组中c CVD与m GCIPL呈低度正相关（r=0.442,P<0.05），中度、高度近视组中c CVD与m G-CIPL呈无相关性（P>0.01），提示在低度近视组中，c CVD的增加可能会引起黄斑神经节细胞内丛状层厚度的增加（Tab.3）。

3、讨论

近视的常见形式是继发于眼轴长度的伸长，称为轴向近视。轴向延长始于儿童期，在青少年成长期有显著进展。在这一时期，近视相关并发症的风险随着轴向长度的增加而增加[7,8]。关于近视的发生机制，近年来国内外的最新研究发现近视眼的眼轴长度越长，视网膜中央动脉与睫状后动脉的血流速度越低，引起视网膜内层及脉络膜的血液供应不足，视网膜缺血缺氧，导致视网膜脉络膜萎缩，巩膜变薄，眼轴进一步延长[9]。因此，减少近视最有效策略是在儿童期间延迟眼轴的增长。局部药物是一种可行的近视治疗途径，作为一种非特异性M胆碱能受体拮抗剂，阿托品滴眼液是公认的有效减缓近视发展和控制眼轴增长的首选药物[10]。国内外研究证明0.01%浓度阿托品能够更有效控制近视发展，且副作用最小，反弹现象最不明显[11,12]。

本研究结果显示，0.01%阿托品滴眼液不能使近视眼眼轴缩短，屈光度回退，这和Chia等[13]研究发现相同，他们研究认为0.01%阿托品滴眼液只能控制近视的进展，但不能控制眼轴的延长；虽然SE稳定，但在使用0.01%阿托品后8至24个月，眼轴继续增加。本研究发现在不同程度屈近视患儿中，0.01%阿托品滴眼液可以明显降低低度、中度近视眼眼轴增长及屈光度增长速度，而高度近视相较中、低度近视眼的眼轴、球形当量增长较快，这与Chuang等[14]研究结果相同，Chuang等回顾性分析了使用10年低浓度阿托品滴眼液的儿童近视进展，通过多变量混合效应分析发现基础屈光度较高的儿童近视进展更快（P=0.024,β系数=0.073）。而Yam等[15]对249例年龄7～15岁，平均等效球镜度（-3.03±1.11)D的儿童进行一项回顾性研究，结果显示，基线等效球镜度越高的儿童，2年的眼轴增长量越少（r2=0.058 6,P<0.000 1），这与本研究的结果相反。

本研究研究还发现随着近视度数的增加，黄斑视网膜厚度及黄斑血流密度（包括中心圆、内圆、外圆）出现不同程度下降，这与多数学者研究结果一致，他们认为近视患者眼球长期处于一种缺血缺氧的环境之中，眼轴变长引起生物力学伸展，从而引起视网膜变薄，近视视网膜的伸展和变薄会促使血液循环减少，最终导致一些血管损害和血管密度降低。这些学者发现眼轴长度和黄斑区视网膜微血管密切相关，与较短的眼组相比，长眼轴的黄斑灌注面积密度和血管长度密度显著降低[16,17,18]。

值得注意的是，虽然阿托品在延缓近视进展中的作用机制还不够明确，但多数学者认为阿托品可以通过引起睫状肌麻痹、拮抗毒蕈碱受体及增加血管舒张神经中神经一氧化氮（NO）的释放等途径，增加脉络膜血流，使脉络膜增厚[19]。而阿托品对视网膜的影响，相关文献较少，但有学者在早期动物实验研究中推测阿托品可能在视网膜色素上皮发挥抑制眼球生长的作用[20,21]。

本研究还发现在局部使用0.01%阿托品滴眼液后，部分近视患儿视网膜出现c CVD和m GCIPL厚度的增加，本研究结果显示使用0.01%阿托品滴眼液6个月后，低度、中度近视组均出现c CVD和m GCIPL厚度的增加，而i CVD、o CVD、w CVD无改变，高度近视组中黄斑全部血管密度和m GCIPL厚度在用药前后无明显变化。提示低、中度近视可能对0.01%阿托品较高度近视敏感，但原因尚不明了，我们考虑是否和中低度近视患儿年龄偏小或高度近视眼轴过长，黄斑区脉络膜受眼轴延伸的牵拉力比较大，导致脉络膜变薄，血流密度降低，低于某一阈值而使脉络膜视网膜微细结构发生了改变，影响了微血管灌注，增加了血流的阻力[22]。

本研究的一个有趣和未报告的发现是c CVD与m GCIPL之间在低度近视组中呈现低度正相关（P<0.05）。两者在中度、高度近视组之间没有统计学差异（P>0.2）。而c CVD与眼轴和SE在3组不同程度近视中均无相关性，虽然如此，我们认为血管密度增加依然有可能导致黄斑凹区视网膜厚度增加，而这种关系不受屈光状态和眼轴的影响[23]。本研究结果与冯立淼等[24]的研究基本相同，他们认为黄斑浅血管密度作为一个独立因素，与平均m GCC厚度密切相关，其原因可能是视网膜血管网络为视网膜组织提供了丰富的营养[25]。Fan等[26]也发现浅表和深部黄斑血管密度与m GCC厚度显著相关。与Fan等的研究相比，我们比较了不同程度近视血流密度与黄斑视网膜厚度的相关性，发现仅在低度近视患儿中出现两者的正相关性。视网膜厚度与血管密度变化关系机制尚不清楚，我们认为可能是由于视网膜厚度的增加导致视网膜氧气和营养需求的增加，从而增加视网膜血流灌注，最终血管容量的增多引起视网膜厚度的变化。本研究仅发现中心凹血管密度的变化与视网膜厚度的改变有关，具体原因尚需要更大的样本进行深入的研究。

本研究仍存在部分局限性：(1)因受前期规划、患者复诊配合度等原因的影响，本研究周期为6个月，研究周期偏短且样本量较小，后期研究周期可根据情况分阶段并适当延长，以使结果更加准确。(2)m GCIPL厚度只选择了平均m GCIPL进行研究比较，后期可以进行多个象限的平均m GCIPL和最小m GCIPL进行比较。

总之，本研究表明0.01%阿托品滴眼液可能使低度近视的眼轴、屈光度增长缓慢，且c CVD和m GCIPL的改变可能作为近视防控的早期诊断指标之一。视网膜微血管OCTA成像有可能成为一种无创和实用的技术，用于定量评估和了解与近视有关的各种早期病理变化的潜在机制。

参考文献:

[1]樊晓瑞,孙河.近视防治的中西医研究进展[J].中国中医眼科杂志, 2018, 28(6):5.

[22]张丹凤,蔡劲锋,陈旭,等.基于OCTA的青少年近视患者黄斑区视网膜脉络膜血管特点观察[J].中国斜视与小儿眼科杂志, 2020, 28(3):4.

[24]冯立淼,杨叶,胡亮,等.应用光学相干断层扫描血管成像技术分析近视眼黄斑区微血管变化[J].温州医科大学学报, 2017, 47(6):391-396.

基金资助:杭州市医药卫生科技项目(A20210130; A20230193);浙江省中医药科技计划项目(2022ZB261);杭州市生物医药和健康产业发展扶持科技专项(2023WJC174);浙江省医药卫生科技计划项目(2024KY1359);杭州市医学重点学科(眼科学0020200468);

文章来源:葛薇,盛文燕,许琦彬等.0.01%阿托品滴眼液对不同程度近视儿童黄斑微循环的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(03):303-309.