比索洛尔是选择性β1肾上腺素受体（β1-adrenergic receptor,β1-AR）阻断剂，在临床广泛用于控制血压和心率，主要适应证为高血压、冠心病（心绞痛）和慢性稳定型心衰。β1-AR是G蛋白偶联受体，由ADRB1基因编码，是比索洛尔的主要作用靶点。ADRB1基因主要有2种单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP):(1）核苷酸145位A→G突变使编码氨基酸49位发生丝氨酸→甘氨酸（Ser→Gly）替换（Ser49Gly);(2）核苷酸1 165位C→G突变使编码氨基酸389位发生精氨酸→甘氨酸（Arg→Gly）替换（Arg389Gly）。当前观点认为，Ser49Gly会导致β1-AR下调，而Arg389Gly发生在β1-AR与G蛋白Gs亚基结合的重要部位，影响疾病的发生和β受体阻断剂的作用[1]。现有研究认为，ADRB1基因多态性影响β1-AR阻断剂降低舒张压的作用，不影响其对收缩压和心率的作用[2]。窦晓涛等[3]的荟萃分析显示，ADRB1 Arg389Gly多态性对美托洛尔降低舒张压和收缩压均有显著影响。那么与美托洛尔同为选择性β1-AR阻断剂的比索洛尔是否也有类似效应呢？CastañoAmores等[4]就多种基因多态性对比索洛尔疗效的影响进行了探讨，其中的Meta分析显示，ADRB1 Arg389Gly多态性对比索洛尔降低心血管患者血压的作用无显著影响。但由于上述研究只纳入了芬兰和韩国的2项研究[5,6]，该结论对中国人群的适用性尚需论证。因此，本研究对ADRB1 Arg389Gly多态性对比索洛尔疗效影响的中英文研究进行Meta分析，借此探讨两者关系，并为比索洛尔个体化药物治疗提供支持，尤其为中国人群的使用提供支持。

1、资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入的文献为国内外公开发表的队列研究、病例对照研究或随机对照研究。

1.1.2 研究对象

本研究纳入的研究对象为使用比索洛尔治疗高血压、冠心病（心绞痛）或慢性稳定型心力衰竭的成年患者；患者性别、种族、使用比索洛尔的剂量和疗程不限。

1.1.3 暴露因素

本研究根据研究对象的ADRB1 Arg389Gly多态性进行分组，包括野生组（AA组）和突变组（AG+GG组）；其中AG为杂合突变型、GG为纯合突变型。基因检测方法不限。

1.1.4 结局指标

本研究结局指标为研究对象使用比索洛尔治疗前后收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（dia‐stolic blood pressure,DBP）和左室射血分数（left ven‐tricular ejection fraction,LVEF）的变化量ΔSBP、ΔDBP和ΔLVEF。

1.1.5 排除标准

本研究的排除标准为：（1）撰写语言非中文或英文；（2）非研究型论著；（3）文献数据重复发表的文献；（4）无法获得全文的文献；（5）低质量文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普网和中国生物医学文献服务系统（CBM)4个中文数据库，以及Pub Med、Embase、Cochrane Library 3个外文数据库。中文检索词为“比索洛尔”“基因”“多态性”“基因多态性”“ADRB1”“肾上腺素受体基因”“肾上腺素能受体基因”，英文检索词为“bisoprolol”“gene polymorphism”“ADRB1”。采用主题词与自由词结合的方式检索，检索时间为上述数据库建库至2023年5月。另手工检索纳入文献引用的相关研究。Pub Med的检索式如下：#1 bisoprolol;#2 gene polymorphism;#3 ADRB1;#4 (#1 AND#2) OR(#1 AND#3）。

1.3 文献筛选与资料提取

文献筛选由2名研究者独立进行，步骤如下：阅读文章标题和摘要，依照研究目的和纳入、排除标准进行初筛；全文阅读初筛得到的文献，选择合适的文献纳入研究。2人交叉核对筛选出的文献，如遇分歧则讨论后共同决定。

1.4 文献质量评价

使用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa scale,NOS）进行文献质量评价[7]。NOS共有8个问题，满分9分，≥6分即为高质量研究[8]。文献质量评价由2人独立进行，如遇分歧则讨论后共同决定。

1.5 数据提取

提取所纳入研究的出版时间、第一作者、纳入人群、日均药物剂量、疗程、ADRB1基因型、组间人数及结局指标等，将提取的数据录入Excel表。

1.6 统计学处理

本研究结局指标均为计量资料，以表示。纳入的研究中如有以分位数表示的结局指标，则依据公式转化为的形式[9]。本研究按照研究对象的ADRB1Arg389Gly多态性将其分为AA组和AG+GG组。如果纳入的研究将AA、AG和GG组患者分列，则根据相关公式将AG组和GG组合并为（AG+GG）组[10]。使用Rev‐Man 5.4软件进行Meta分析。采用χ2检验和I 2检验进行异质性检验：当P≥0.10且I 2≤50%时认为不存在统计学异质性，采用固定效应模型；反之，认为存在统计学异质性，采用随机效应模型。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索数据库共获得文献418篇，去除重复文献后共计353篇。阅读标题和摘要后排除非研究型论著、非中英文、重复发表、主题不相关、未提供结局指标等的文献343篇，获得10篇相关文献。排除测量了SBP、DBP或LVEF但未提供它们变化量的文献3篇，最终纳入7（篇）项研究[5,11,12,13,14,15,16]，合计1 339人次。文件筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图   

2.2 纳入文献基本特征

纳入文献基本特征见表1。纳入的7篇文献包括中文5篇[11,12,13,15,16]、英文2篇[5,14]，研究对象均为心衰或高血压患者。其中Suonsyrjä等[5]的研究分别测量了动态血压（ambulatory blood pressure,ABP）和诊室血压（office blood pressure,OBP）的变化量，分别纳入分析。彭应心等[11]的研究测量了ΔSBP和ΔDBP在治疗前后的变化幅度，以百分比形式纳入研究。

2.3 文献质量评价

原始研究的文献质量评价见表2。结果显示，纳入文献评分均≥6分，无低质量文献。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 ΔSBP

4项研究5组数据涉及ΔSBP（图2)[5,11,12,13]。总体上存在异质性（P<0.000 01,I 2=98%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，AA组与（AG+GG）组对ΔSBP的影响差异无统计学意义[SMD=0.17,95%CI(-0.97,1.31),P=0.77]。对不同人群的亚组分析显示，中国人群亚组存在异质性（P<0.000 01,I 2=99%），两组对ΔSBP的影响差异无统计学意义[SMD=0.35,95%CI(-1.70,2.40),P=0.74]；高加索人群亚组不存在异质性（P=0.62,I 2=0），两组对ΔSBP的影响差异无统计学意义[SMD=-0.10,95%CI(-0.30,0.09),P=0.30]。

表1 纳入研究的基本特征   

表2 研究质量评价表NOS得分  

图2 AA与（AG+GG）对比索洛尔改善SBP的影响比较  

2.4.2 ΔDBP

4项研究5组数据涉及ΔDBP（图3)[5,11,12,13]。总体上存在异质性（P<0.000 01,I 2=95%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，AA组与（AG+GG）组对ΔDBP的影响差异无统计学意义[SMD=-0.01,95%CI(-0.65,0.62),P=0.97]。对不同人群的亚组分析显示，中国人群亚组存在异质性（P<0.000 01,I 2=97%），两组对ΔDBP的影响差异无统计学意义[SMD=0.00,95%CI(-1.16,1.17),P=0.99]；高加索人群亚组不存在异质性（P=0.56,I 2=0），两组对ΔDBP的影响差异无统计学意义[SMD=-0.06,95%CI(-0.26,0.13),P=0.52]。

图3 AA与（AG+GG）对比索洛尔改善DBP的影响比较   

2.4.3 ΔLVEF

4项研究涉及ΔLVEF（图4)[13,14,15,16]。总体上存在异质性（P<0.000 01,I 2=92%），采用随机效应模型进行分析。结果显示，AA组与（AG+GG）组对ΔLVEF的影响差异无统计学意义[SMD=-0.61,95%CI(-2.74,1.53),P=0.58]。对不同人群的亚组分析显示：中国人群亚组存在异质性（P<0.000 01,I 2=94%），两组对ΔLVEF的影响差异无统计学意义[SMD=-0.37,95%CI(-3.71,2.97),P=0.83]。

图4 AA与（AG+GG）对比索洛尔改善LVEF的影响比较   

2.5 敏感性分析

采用将纳入文章逐一、轮流排除的方式进行敏感型分析，观察异质性指标变化。结果显示3个结局指标的稳定性均欠佳，其中将彭应心等[11]的研究去除后ΔSBP和ΔDBP的I 2分别由98%降为52%、95%降为48%；将郝志敏等[16]的研究去除后ΔLVEF的I 2由92%降为20%，故笔者认为这2项研究分别是造成ΔSBP/ΔDBP和ΔLVEF Meta分析异质性的主要来源；由于这2项研究符合本Meta分析的纳入标准，反映了服用比索洛尔前后上述指标的变化情况，均未予排除。

3、讨论

虽然近些年对β受体阻断剂是否应作为抗高血压一线药物出现争议，但其在包括高血压、心衰、冠心病等心血管疾病的治疗中仍具有非常重要的地位[17]，如用于无禁忌证的稳定性心绞痛的初始治疗[18]、慢性心力衰竭“新四联”药物治疗[19]、具有快速心律失常或交感神经活性增高等合并症的高血压治疗等。分析基因多态性对β受体阻断剂的影响有助于医生更好地把握药物的临床使用，实现用药个体化。

β1-AR阻断剂具有选择性高、安全性高、对糖脂代谢影响小等优势。比索洛尔是临床常用的高选择性β1受体阻断剂，现有研究探讨了ADRB1、ADRB2、CYP2D6、ADD1、ACE、AGT、AGTR1、MTHFR、ULK4、ACY3、PTPTD、OTOL1等基因对其的影响，关注点分散[4]。Pharm GKB数据库显示ACY3基因rs2514036位点为CC者使用比索洛尔的治疗效果低于CT和TT者，CT者的治疗效果低于TT者[20]，证据等级为3级；PTPRD基因rs12346562位点为AA或AC者使用比索洛尔治疗的效果优于CC者[21]，证据等级为3级；荷兰药物基因组学工作组（Dutch Pharmacogenetics Working Group,DPWG）的指南指出，CYP2D6基因与比索洛尔不存在基因-药物相互作用，无须根据CYP2D6基因性调整该药剂量。本研究针对ADRB1 Arg389Gly多态性对比索洛尔的血压改善作用进行了合并分析，纳入了包括高加索人群和中国人群在内的4项研究。本研究认为，ADRB1第1 165位C→G突变对比索洛尔治疗降低SBP和DBP的作用无显著影响，与此前Castaño-Amores等[4]进行的同主题荟萃分析得到的结论一致。同时，本研究通过4项中文研究合并分析了ADRB1 Arg389Gly多态性对比索洛尔改善LVEF的影响，首次证实该影响的差异不显著。对中国人群进行的亚组分析中，SBP、DBP和LVEF的改善亦未显示出统计学差异。

研究显示，比索洛尔对心衰患者的总有效率、心功能指标、炎症指标的改善均优于临床实践中另一种常用的β1-AR阻断剂美托洛尔，且两者不良反应发生率无显著差异[22,23]。窦晓涛等[3]此前的荟萃分析显示，美托洛尔降低高血压患者DBP的作用受到ADRB1 Arg389Gly多态性影响，（AG+GG）组降幅小于AA组[3]。而本研究得出ADRB1 1 165位点基因多态性对比索洛尔降低心血管患者血压的作用无显著影响。这种差异可能是两者与β1-AR的选择性不同导致的，比索洛尔对β1-AR的亲和力为β2-AR的19.6倍，美托洛尔仅为6.0倍[24]。另外，β受体基因多态性对心血管系统疾病的发生具有潜在影响[25]，比索洛尔对β1-AR的高选择性或许掩盖了这些效应。

敏感性分析显示，彭应心等[11]的研究引入的数据变异性较大，这可能是由于结局指标的测量方式不同导致的，该研究测定的是ΔSBP和ΔDBP的变化率，而其他3项研究测定的是这2项指标的变化值。由于纳入研究的分组情况差异较大，在进行Meta分析时对部分研究进行了分组合并；同时因有研究未分别提供AG组和GG组的数值，本研究未能进行突变杂合组和突变纯合组之间的比较。另因纳入研究数量较少，本Meta分析不适合用漏斗图分析发表偏倚；本研究可能存在发表偏倚。同时，除血压外，心率和其他多种心功能指标均是衡量比索洛尔有效性的指标，但受现有临床研究所限，本研究只分析了包括SBP、DBP、LVEF在内的3项指标，未涉其他功能指标，亦未涉及使用剂量和安全性，未能全面评估ADRB1 Arg389Gly多态性对比索洛尔治疗心血管疾病的影响。

综上所述，本研究认为ADRB1 Arg389Gly多态性对比索洛尔改善SBP、DBP、LVEF的作用无显著影响。但该结论需要更多高质量临床研究印证。

参考文献:

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[9]罗德惠,万翔,刘际明,等.如何实现从样本量､中位数､极值或四分位数到均数与标准差的转换[J].中国循证医学杂志,2017,17(11):1350-1356.

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[18]国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.冠心病合理用药指南:第2版[J].中国医学前沿杂志,2018,10(6):1-130.

基金资助:国家重点研发计划项目(No.2020YFC2008305);

文章来源:张天齐,李婷,张田等.ADRB1 Arg389Gly多态性对比索洛尔疗效影响的Meta分析[J].中国药房,2024,35(05):601-606.