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急性呼吸窘迫综合征的诊疗研究进展

2021-03-18 272 上传者：管理员

摘要：急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是以肺部严重炎性反应伴肺泡上皮和血管内皮通透性增高为表现的临床综合征。常继发于多种疾病，现有的临床及实验研究对其认识尚不十分明确，致使ARDS患者的预后差、病死率高。文章就ARDS的诊断、治疗进行综述。

关键词：
ARDS
临床诊断
急性呼吸窘迫综合征
炎性反应
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1967年，Ashbaugh等[1]描述了12例感染或创伤后出现呼吸急促、顽固性低氧血症，胸部X线片上弥漫性浸润的患者。7例死亡患者中，有6例患者出现曾被认为是新生儿呼吸窘迫综合征所特有的透明膜，急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)由此被提出。在2016年一项涉及29144例患者的国际研究中[2],ICU病房中10%患者是ARDS患者，机械通气患者中有23%的患者患有ARDS,ARDS的病死率从35%～46%不等。目前尚无可靠的方法及生物标志物预测疾病的发展，临床上以支持治疗为主。本文将就ARDS的诊断标准及治疗的研究进展作一综述。

1、ARDS诊断

自1967年ARDS被首次提出，很长时间没有一个被广泛接受的定义，直至1994年欧美共识会议(American-EuropeanConsensusConference,AECC)对ARDS的定义被确立[3],对于ARDS的诊断需满足以下4项标准：(1)急性发作；(2)胸片表现为双侧病变；(3)PAWP≤18mmHg,或无左心房压增高；(4)氧合异常，PaO2/FiO2≤300mmHg,但是AECC的诊断标准仍存在一定的局限性(表1)。鉴于此欧洲重症监护医学会在2012年重新修订了ARDS的定义，由此产生的ARDS柏林定义也得到了美国胸科学会和重症监护医学会的认可[4]。柏林定义明确了急性发作的时间范围；将ARDS的严重程度按照PaO2/FiO2分为轻、中、重3个等级，取消了急性肺损伤(ALI)的概念；提出了呼吸末正压(positiveendexpiratorypressure,PEEP)的指标，删除了PAWP对心功能不全的诊断；阐明了胸部放射照片标准；增加了导致ARDS的危险因素(表1)。然而在一些医疗资源稀缺的国家，血气分析、机械通气、胸部CT是缺乏的，这给ARDS的诊断带来了一定的难度。在一项关于国外一家医院的分析中[5],研究人员发现使用柏林定义诊断标准时，1046例患者均不符合ARDS诊断标准，因此他们使用了Kigali对柏林标准的修改，包括以SpO2/FiO2≤315mmHg代替了PaO2/FiO2≤300mmHg;删除PEEP要求；使用胸部超声或胸片(若有)确定两肺浸润，确诊了42例ARDS患者。同时在一些血清标志物的研究中，血管紧张素2(ANG2)作为一种血管通透性标志物也用来评价ARDS的严重程度[6]。促炎细胞因子TNF-α和白介素也被认为是最有前途评价ARDS严重程度的生物标志物[7]。在ARDS患者的尸检中弥漫性肺泡损伤是最常见的病理改变，尤其在重度ARDS患者中，弥漫性肺泡损伤比例可达46%[8,9]。随着人们对ARDS研究不断深入，ARDS的诊断标准也会更加充实。

表1ARDSAECC定义与柏林定义比较

2、ARDS的通气辅助治疗

目前针对ARDS的治疗除积极处理原发病外，呼吸支持技术是主要的治疗方式，其目的是纠正顽固性低氧血症，防止肺泡塌陷，减轻肺水肿程度，改善氧合，减轻呼吸机疲劳。

2.1小潮气量、低平台压通气

尽管高潮气量(>10ml/kg预计体质量)和提高气道平台压(Pplat)可能会增加肺复张。但在ARDS患者中，大潮气量可能会导致肺过度拉伸，引起肺及全身的炎性细胞反应。潮气量的减少可减轻呼吸机诱发的肺损伤(ventilator-inducedlunginjury,VILI),从而改善患者的预后[10]。在一项随机对照试验中，与潮气量为12ml/kg预计体质量、Pplat≤50cmH2O的通气策略相比，目标潮气量为6ml/kg预计体质量、Pplat≤30cmH2O的通气策略可降低ARDS患者的病死率[11]。有研究将潮气量从6ml/kg预计体质量调整至4ml/kg预计体质量，可以减少肺泡过度通气，有效预防呼吸性酸中毒[12]。美国胸科学会等官方临床实践指南中，对于所有ARDS患者，强烈建议使用较低的潮气量(4～8ml/kg预计体质量)和较低的吸气压力(Pplat<30cmH2O)进行机械通气[13]。

2.2PEEP

使用PEEP通常可以改善气体交换，并有助于减少对高FiO2的需求。此外，适当的PEEP可能会通过维持肺复张、改善肺顺应性和减少因反复打开和关闭肺泡减轻VILI[14,15,16]。在中重度ARDS患者中，PEEP应至少设置为5cmH2O,采用较高PEEP时，ARDS患者的病死率会降低[13]。但在轻度ARDS患者中，高水平PEEP与低水平PEEP相比病死率无明显统计学差异[17,18]。一项Meta分析结果显示，与高潮气量和低PEEP相比，低潮气量和高PEEP的组合显著降低了住院病死率[19]。但PEEP对PaO2/FiO2比值影响较大，应用高PEEP可掩盖ARDS的严重程度[20]。对于患者的PEEP值设定，可通过递减的PEEP实验以确定维持肺泡开放所需的最小PEEP值[21]。另外可以测量食道压力，作为胸膜压力的替代物，用来估计肺内扩张压力，调整最佳的PEEP设置[22]。

2.3俯卧位通气

在高PEEP通气的基础上增加俯卧位能够进一步增加肺通气，同时减少局部过度充气，减少呼吸周期中小气道的打开/关闭，降低VILI风险，另外俯卧位能够改善通气/血流比，从而改善氧合指数和CO2的清除[23,24]。一项Meta分析结果显示，在严重ARDS患者中每天接受至少12h俯卧位通气，可以明显改善患者的病死率[25]。另外有临床试验证明，需对重度ARDS患者进行早期、长时间(>16h/d)的俯卧位通气治疗，但在面部、颈部、脊柱创伤，近期胸骨切开患者或大面积腹部烧伤，颅内压升高，大咯血，需要心肺复苏或除颤的高危患者中不应进行俯卧位通气[26]。

2.4高频震荡通气(HFOV)

HFOV(high-freequencyoscillartyventilaton)是一种独特的机械通气模式，它利用非传统的气体交换机制在相对较高的气道压下以极低潮气量和极高频率进行通气，从理论上讲HFOV是一种理想的肺保护策略[27]。但在一项Meta分析中未发现HFOV可以改善患者生存率，将其用于ARDS患者早期肺保护措施可能是有害的[28]。然而，另一项Meta分析表明，在常规机械通气中，HFOV可以提高严重低氧血症(如PaO2/FiO2<64mmHg)患者的存活率[29]。HFOV作为伴顽固低氧血症的重度ARDS患者挽救疗法的作用仍需进行研究。对近期关于HFOV的随机对照试验收集的数据进一步进行Meta分析，也许可以为HFOV的使用提供更多的支持[13]。

2.5体外膜式氧合(ECMO)

ECMO(extracorporealmembraneoxygenation)可清除体内CO2、改善氧合、降低机械支持和VILI风险。鉴于ECMO的潜在有害不良影响，它应该应用于重度ARDS患者，并在经验丰富的ECMO中心进行[30,31]。在2项回顾性分析中，将2009年H1N1流感相关的ARDS患者转移到ECMO中心治疗是有益处的[32,33]。在2019年的一项Meta分析中，ECMO能显著降低重度ARDS患者60d病死率[34]。ECMO插管和管理方面的经验也可能是影响患者预后的一个重要因素，对于患有严重ARDS的患者，建议尽早转诊到具有ECMO能力的ARDS治疗中心[35,36]。

2.6无创通气(NIV)

NIV(noninvasiveventilation)已广泛应用在呼吸衰竭患者，目前NIV在ARDS患者治疗中的潜在优势主要与避免过度通气、避免有创通气相关的并发症有关，但延迟气管插管可能导致患者病死率增加[37]。在一项研究中，尽管NIV可以改善氧合，但NIV治疗并不能减少肺炎引起的早期轻度ARDS患者插管的需要[38]。在NIV的选择上，ARDS患者使用头盔NIV治疗较面罩NIV治疗可显著降低插管率，头盔NIV的90d病死率也显著降低[39]。NIV一个可能的替代方案是应用经鼻高流量吸氧(high-flownasalcannula,HFNC),HFNC可以通过鼻腔输送经加热、增湿后的高浓度氧气。与NIV不同，HFNC不需要任何鼻腔或面罩接口，这显著改善了长期耐受性和使用情况，但关于HFNC的治疗效果需更多的随机对照试验进行对比[40]。NIV在ARDS中的应用仍然存在争议，需要注意这种治疗的潜在局限性和缺陷，如果应用得当，可以减少气管插管的发生率。一项临床研究表明，脓毒症、肺炎和慢性肝病是NIV失败的强烈预测因子[41]。

因此ARDS患者的治疗从最优化肺保护性通气开始，并根据气体交换的生理目标进行更复杂的侵入性干预[9]。

3、ARDS的药物治疗

3.1神经肌肉阻滞剂(neuromuscularblockingagent,NMBA)

NMBA被认为可以通过抑制呼吸肌的收缩从而降低耗氧量，减少肺部和全身炎性反应，减少氧耗和心输出量，并且提高肺复张和混合静脉血氧分压，从而在ARDS患者中发挥有益作用[42,43]。NMBA还可以通过改善呼吸机的同步性来预防呼吸机诱导的肺损伤[44]。对于危重患者，顺式阿曲库铵和阿曲库铵可能是首选，因其不利用器官进行代谢，患有肾功能或肝功能障碍的患者不需要调整剂量就可以使用[45]。顺式阿曲库铵还可以通过阻断烟碱型乙酰胆碱受体而具有抗炎作用[46]。在一项Meta分析中，应用NMBAs可显著降低中重度ARDS患者的病死率，降低机械通气过程中气压伤的发生率[47]。但NMBA的使用同样增加了静脉血栓栓塞的风险。除非有禁忌证，在接受NMBA治疗的同时，应为患者提供适当的深静脉血栓栓塞的预防措施[48]。在NMBA的一项临床实践指南中，对于PaO2/FiO2<150mmHg的急性呼吸窘迫综合征患者，建议在病程早期给予神经肌肉阻滞剂持续静脉滴注[49]。

3.2免疫调节治疗

ARDS的严重程度或慢性程度取决于具有相应免疫反应的病原物质的数量、特异性免疫细胞出现的持续时间或特异性免疫细胞的数量。因此，尽早使用全身免疫调节剂治疗可能降低ARDS潜在期的异常免疫反应[50]。实验和临床研究已经证实，长期使用皮质类固醇可以积极改善炎性反应途径，有利于肺修复。然而，随机试验和Meta分析的结果是相互矛盾的，主要是因为不同研究中使用的治疗方案不同(不同的药物、剂量、持续时间、治疗开始和逐渐减少的时间)[51]。晚期ARDS患者长时间的大剂量皮质类固醇治疗可能会抑制所有正常工作的免疫细胞，包括可能控制致病物质的特异性T细胞和B细胞。因此，在由非特异性获得性免疫细胞执行的高免疫反应阶段，早期处理具有发展为ARDS的患者是至关重要的。有共识认为，如果开始糖皮质激素治疗，应该在确诊ARDS14d内开始进行[52]。此外，与糖皮质激素相关的不良反应，包括电解质失衡、消化道出血、高血糖、胰腺炎、液体潴留、神经肌肉无力和感染率增加，可能是糖皮质激素的限制因素。基于糖皮质激素的使用，需要更多的大型临床试验进行研究。

静脉注射免疫球蛋白是另一种免疫调节剂，其适应证已经扩展到免疫介导的疾病。静脉注射免疫球蛋白对病毒性肺炎具有明显的治疗效果。免疫球蛋白通过与免疫细胞受体、致病物质或其他参与炎性反应途径的蛋白质结合对人体起作用[50]。

因此，早期和充足剂量的免疫调节剂有可能减缓疾病的快速发展，降低发病率，并可能防止不可逆转的整体器官破坏。

3.3血管扩张剂

吸入性一氧化氮(inhalednitricoxide,iNO)作为一种血管扩张剂，除吸入后可松弛血管和支气管平滑肌，舒张血管和扩张支气管改善V/Q比值外，iNO还具有抗炎和抗血栓形成的作用，因此在治疗ARDS中具有一定的前景。然而在Gebistorf等[53]的Meta分析中，iNO只能够暂时改善氧合但不能降低病死率，且会增加肾损伤的风险。

吸入性前列环素(inhaledepoprostenol,iEPO)是另一种吸入性血管扩张剂，可扩张肺血管，减少分流，改善氧合，还具有免疫调节作用，降低中性粒细胞黏附，抑制中性粒细胞、巨噬细胞、血小板活化的作用。iEPO可使体内前列环素/血栓素趋于平衡，使肺小血管舒张并防止微血栓的形成，有利于减轻ARDS。目前可能因为缺乏足够大的研究人群，iEPO在发病率和病死率上并未带来明显的收益，虽然iEPO较iNO更安全，但因其价格过高。所以并不推荐将iEPO作为ARDS的常规疗法[54]。

除上述药物外，包括他汀类药物、肺泡表面活性物质、抗凝治疗等均已被用于ARDS的研究。其疗效需要更多临床随机试验验证。

4、小结

ARDS作为临床常见的危重症之一，严重威胁患者健康，目前尚无特效疗法。临床上应以改善患者预后为目标，降低患者病死率。治疗上应以保护性通气策略为主，辅以药物治疗。随着对ARDS的深入研究，期待未来能获得新的治疗方案，为临床提供帮助。

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