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牙周炎与冠心病相关性中相关粘附分子的作用初探

2020-08-27 184 上传者：管理员

摘要：目的：探讨牙周炎与冠心病相关性及粘附分子包括血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、P-选择素及E-选择素在两者相关性中的可能作用。方法：选取冠心病伴中重度牙周炎的患者24例(PD+CHD组),单纯冠心病患者31例(CHD组),中重度牙周炎患者35例(PD组)及健康对照组(HC组)39例;临床检查(包括探诊出血、牙周袋探诊深度和临床附着丧失)并记录,采用酶联免疫吸附反应法常规检测血清样本中ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素的含量,进行统计学分析。结果：各组间血清ICAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素水平有统计学差异(P<0.05),中、重度牙周炎组和/或CHD组显著高于健康对照组;排除血压和BMI混杂作用后,各组间粘附分子水平差异仍具统计学意义(P<0.05)。结论：中重度慢性牙周炎提高血液中ICAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素的表达水平,提示其在牙周炎促进CHD发生发展的机制中可能发挥了重要作用。

关键词：
E-选择素
冠心病
慢性感染性疾病
牙周炎
粘附分子
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慢性牙周炎是发生于牙周支持组织的慢性感染性疾病,它可造成牙槽骨的破坏吸收和牙周附着的进行性丧失,是成人失牙的主要原因。心血管疾病可导致危及生命的临床事件包括急性心肌梗塞和中风的发生[1],是全世界共同面临的、严重威胁人类健康的疾病。一系列的流行病学研究和长期追踪观察显示慢性牙周炎与冠心病的发生发展密切相关[2],牙周炎可能是CHD的危险因素[3]。

CHD的主要病理基础是动脉粥样硬化,其特征是血管壁上脂质颗粒和纤维间质的沉积。最新的观点认为,炎症与AS发生发展的各个阶段直接相关,局部和远隔部位的感染可以促进AS的慢性炎症过程[4]。牙周感染可能通过诱发急性期反应和炎症反应、牙周病原菌及其代谢产物对血管内皮细胞的刺激等途径影响AS的发生发展并导致CHD的发生[5],而相关粘附分子(包括血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1,ICAM-1)、E-选择素和P-选择素)则可能参与其中而发挥协同作用[6]。目前国内外研究主要集中于粘附分子在单一疾病尤其是CHD中的作用机制,本研究收集CHD伴中重度牙周炎患者、单纯CHD患者、单纯牙周炎组以及健康者,分析中重度慢性牙周炎与CHD的相关性,ELISA检测以上4组人群的血清相关粘附分子表达水平,分析牙周炎与CHD的相关性,以及以上相关粘附分子在两者相关性中的作用。

1、资料与方法

1.1研究对象及纳入、排除标准

选取2015年7月—2016年5月就诊于温州市人民医院心内科的CHD患者55例,其中CHD伴中重度牙周炎组(PD+CHD)24例和单纯冠心病组(CHD组)31例;同期选取就诊于温州市中医院牙周炎患者(PD组)35例,及健康者39例(HC组)作为对照。均知情同意。

CHD患者的诊断标准:以JudkinS法冠状动脉造影术为标准,判断阳性标准:左冠状动脉前降支、回旋支或右冠脉及其分支中、或左主干存在>50%直径的固定性狭窄或阻塞性病变。参照Armitage等[7]的标准,中重度牙周炎定义为:平均临床附着丧失(clinicalattachmentloss,CAL)≥1.6mm,邻面CAL≥3mm的位点分布于3个不同区段或至少6颗牙,全口失牙数≤14。

以上所有研究对象,要求如下:①年龄40～65岁;②6个月内未进行任何牙周治疗;③实验前1个月未服用过抗生素;④妇女未妊娠;⑤无饮酒、吸烟(包括从未吸烟和已戒烟10年以上者)等嗜好;⑥排除糖尿病等其他系统疾病。

1.2临床检查

所有研究对象记录年龄、性别、教育程度、职业、血压、身高、体重。检查每位受试者全口牙(除第三磨牙外)的牙周状况并记录。牙周临床检查由两名医生完成,统一检查标准,使用Hu-Friedy牙周探针,做到检测标准一致性(K=0.81)。检查内容包括探诊出血(bleedingonprobing,BOP)、牙周袋探诊深度(pocketprobingdepth,PPD)和CAL,前者取颊侧、近颊及舌侧3个位点,后两者取颊侧近中、中央、远中及舌侧近中、中央、远中6个位点,均取平均值作为该牙的测量结果,全口牙平均值作为该受试者的测量结果。

1.3血清学指标测定

1.3.1实验仪器和试剂

ICAM-1、VCAM-1ELISA试剂盒(杭州联科生物技术有限公司)、酶标仪(美国Thermo公司)、振荡器(江苏其林贝尔仪器制造有限公司)、涡旋混合器(江苏其林贝尔仪器制造有限公司)、离心机(江苏其林贝尔仪器制造有限公司)。

1.3.2血清样本制取

所有纳入的研究对象于晨起空腹抽取两管5mL外周静脉血,置于非抗凝离心管中,一份送至医院检验科检测。另一份静置1h后,在4℃低温离心机(3000r/min)离心10min,收集血清,分装,登记编号,-70℃冻存。

1.3.3常规CHD血清学指标及相关粘附分子水平测定

血清高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇(totalcholesterol,TC)和甘油三酯(triglyceride,TG),由全自动血液生化分析仪(奥林巴斯AU2700,日本)完成。血清标本室温融解后采用ELISA法检测血清样本中的ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素的含量(具体步骤按说明书进行)。

1.4统计学方法

数据采用SPSS13.0进行统计学处理。各实验组间ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素水平及CHD常用血清生化指标的比较采用One-wayANOVA分析和最小显著差法多重比较以及协方差分析。检验水准为双侧α为0.05。

2、结果

各组间TC和LDL-C水平的差异具有统计学意义(P<0.001),CHD患者的LDL-C和TC水平显著升高;各组间TG和HDL-C水平的差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。但上述结果在经协方差分析排除血压和身体质量指数(bodymassindex,BMI)的混杂因素作用后,各组间血清LDL-C水平差异则无统计学意义(P=0.257)(表1)。

表1各组协变量的分布及CHD常规血清指标、粘附分子水平的比较

各组之间相关粘附分子水平的差异有统计学意义(FICAM-1=22.591,P=0.000;FP-选择素=11.765,P=0.000;FE-选择素=14.269,P=0.000,HC组低于其他3组,其余组间差异无统计学意义。FVCAM-1=22.217,P=0.000,CHD、PD+CHD组患者高于PD组,PD组高于HC组,CHD与PD+CHD组间差异无统计学意义)。可见PD组或CHD组患者的相关粘附分子水平均明显高于对照组。经协方差分析去除血压和BMI混杂因素作用后,各组ICAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素水平之间的差异仍具有统计学意义(P=0.035,P=0.019,P=0.028,P=0.007(PD组vs.HC组);P=0.017,P=0.001,P=0.000,P=0.003(CHD组vs.HC组))(表1)。

3、讨论

牙周炎和CHD均为多因素作用的慢性炎症性疾病,两者间的相关性备受关注。本课题组前期系列研究考虑到吸烟、糖尿病是慢性牙周炎和CHD的共同危险因素,故纳入研究对象时,已排除吸烟者和有糖尿病等系统病史患者。前期研究结果显示,各组间年龄、性别、教育程度和职业情况差异无统计学意义(P>0.05)。CHD、PD+CHD组患者的血压、BMI显著高于HC组和PD组(P<0.05)。CAL值PD组最高,其次为PD+CHD组,HC组和CHD组最低;PPD值PD+CHD组最高,其次依次为PD组、CHD组、HC组;BOP值PD、PD+CHD组高于HC组和CHD组(P<0.001)。排除了血压和BMI的混杂后,中重度慢性牙周炎患者CHD发病的风险是牙周健康者的2.555倍(OR=2.555,95%CI:1.096～5.958)[8],初步证实牙周炎与CHD发病呈正相关,但二者相关的具体机制和物质基础尚待进一步研究。

AS是CHD的主要病理基础,其本质是慢性炎症过程,是动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞在各种诱发因素下大量表达粘附分子、趋化因子等,诱导血液中的单核细胞等粘附至动脉内皮,并分化为巨噬细胞,最终造成炎性细胞的浸润、炎症因子的表达以及免疫复合物的沉积。可见炎症最初始于白细胞与血管内皮细胞的粘附,而此过程由其表面的粘附分子所介导[9]。大量研究显示,CHD患者体内的ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素水平升高,其在AS斑块中大量表达,可作为反映CHD形成的早期变化指标之一,且其水平与CHD病情稳定、严重程度相关,同时能作为预测未来CHD事件的标志物[10,11,12,13,14]。

慢性牙周炎是牙菌斑微生物引起的牙周组织的慢性炎症性病变。在AS斑块中可检测到数种牙周致病菌的存在[15,16]。此外,牙周病原菌还可诱发全身免疫炎性反应导致AS形成和进展。相关报道显示,牙周炎患者血中的ICAM-1水平显著升高,可激活血循环中的白细胞,并可导致白细胞与内皮细胞之间的粘附,从而损伤内皮细胞,引发AS过程[17,18]。除此之外,干预性研究结果同时也阐释了牙周炎通过粘附分子与AS发生关系。相关研究表明,牙周炎患者在牙周系统治疗后,外周血中ICAM-1、VCAM-1、E-选择素等浓度显著下降,内皮细胞功能得到明显改善[19,20]。

本研究结果显示,在不排除血压和BMI等影响的情况下,各实验组血清ICAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素,以及LDL-C和TC水平之间的差异具有统计学意义(P<0.05)。中重度慢性牙周炎和/或CHD患者的血清相关粘附分子、TC和LDL-C水平明显高于对照者。校正了血压和BMI的影响后,各组血清粘附分子水平的差异仍具有统计学意义(P<0.05),但CHD的常规血清学指标中仅有TC的差异具有统计学意义(P<0.001)。本研究在讨论不同牙周状态对ICAM-1、VCAM-1、P-选择素和E-选择素水平的影响时并未将胆固醇等CHD相关的血脂水平列入混杂因素而加以校正,其原因是有研究表明,牙周组织的炎症反应可影响脂质代谢,从而改变血脂水平。因此,LDL、HDL、TG和TC水平本身可能与牙周炎症密切相关,而将它们列入混杂因素可能导致过度校正。总之,本研究结果提示,牙周感染可影响系统粘附分子的水平,而这些粘附分子水平的变化又影响炎症相关的CHD病变的发生发展。在牙周炎导致的CHD风险升高中,相关粘附分子可能充当了联系媒介的角色,可能是牙周炎与CHD相关的生物学基础之一。而LDL-C、HDL-C、TC和TG等己知的CHD危险因素则有可能是与血压以及BMI等协同作用而影响CHD事件的发生。

CHD作为发病率较高的重要系统性疾病,其影响因素、诊断及治疗均较牙周炎复杂许多。而本研究证实牙周炎作为CHD的可能独立危险因素之一及两者相关性可能机制即相关粘附分子,提示可通过治疗相对较易控制的牙周炎为CHD的治疗提供一种新途径,相关粘附分子在两种疾病诊断、治疗中有重要价值。通过敏感而特异的血清学指标如相关粘附分子早期判断CHD的病情,在疾病发展至急性心梗前及时治疗,可以改善疾病的预后。

本研究尚存在不足之处,如样本量偏小,选择医院就诊患者,代表性上存在一定的局限。今后将进一步扩大样本的来源,增加样本的数量和代表性,以期取得更加谨慎和可靠的结果和结论。

参考文献：

[3]闫福华.牙周炎对全身疾病和健康影响的研究进展[J].口腔医学,2018,38(7):577-581.

[8]马思环,邓辉,王彩琼.4种炎性因子在牙周炎与冠心病相关性中的作用[J].温州医科大学学报,2019,49(5):30-34.

[17]张冬梅,赵戬,潘亚萍.P.gingivalis感染对血管内皮细胞VCAM-1表达的影响[J].实用口腔医学杂志,2009,25(3):381-384.

王彩琼,林建锋,马思环,邓辉.相关粘附分子在牙周炎与冠心病相关性中的作用初探[J].口腔医学,2020,40(08):719-722.