子痫前期指在妊娠20周后首次出现血压升高，伴有尿蛋白(≥0.3 g/24 h)或出现随机蛋白尿(+)或出现血小板减少、其他肝肾功能损害、肺水肿、新发中枢神经系统异常的疾病，严重威胁孕产妇的生命健康，导致严重的母体及胎儿并发症。目前，子痫前期的发病机制未完全阐明，被广为接受的致病理论是多因素、多机制和多通路发病的“三多”途径[1],由于缺乏有效的预测手段，确诊时多数患者已进展到晚期，临床普遍给予解痉、降压及(或)适时终止妊娠等对症处理。加强产前监测和早期干预可使子痫前期的死亡率显著下降。子痫前期显著影响全身组织器官灌注量，对肝、肾造成的影响相对于其他器官较早、较显著，通过检测孕妇血液循环生化指标来判断肝、肾功能损伤的程度十分重要。本研究通过检测子痫前期患者与正常孕妇的血清GGT、UA表达水平，探讨血清GGT、UA在子痫前期辅助诊断中的价值及临床意义。

1、资料与方法

1.1资料来源

选取2020年1月—2022年1月在江西省妇幼保健院妇产科就诊的子痫前期患者550例为子痫前期组，另随机选择同期547例健康孕妇为对照组，所有研究对象均为单胎妊娠。子痫前期的纳入标准：妊娠20周后出现收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg,伴有下列任意一项：①尿蛋白定量≥0.3 g/24 h,或尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或随机尿蛋白≥(+);②无蛋白尿但伴以下任何一种器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及[2]。排除标准：①妊娠前患高血压或冠心病、肾脏疾病、糖尿病等慢性疾病；②合并肝炎、脂肪肝或其他肝脏疾病等肝功能异常；③合并凝血功能异常或者近期服用凝血系统药物；④合并神经系统疾病或其他严重先天性缺陷。本研究已通过江西省妇幼保健院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1病历资料

查阅患者病历资料，构建临床研究表格，收集资料包括孕妇身高、体质量、年龄、收缩压、舒张压。计算体质量指数(BMI)。

1.2.2实验室指标检测方法

所有研究对象需严格禁食水12 h,采血前1天避免服用损害肝功能的药物，避免饮酒，检查当日采集空腹且安静状态下的一侧肘静脉血5.0 ml,注入常规生化管，3 000 r/min离心10 min(离心半径10 cm),使用美国贝克曼库尔特AU 5800型全自动生化分析仪，采用速率法测定γ-谷氨酰转移酶水平，采用氧化酶法测定尿酸水平。严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.3正常参考值

非孕期健康人群血清GGT正常参考值：9～64 U/L;非孕期健康人群血清UA正常参考值：155～357μmol/L。

1.3统计学分析

应用SPSS 26.0版统计学软件进行数据的分析处理。数据的正态分布情况采用Kolmogorov-Smirnov test检验，正态分布资料用

表示，比较采用t检验；非正态分布资料用M(Q1,Q3)表示，比较采用Mann-Whitney U检验。用受试者工作特征(ROC)曲线和logistic回归模型评价GGT和UA辅助诊断子痫前期的临床价值，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1两组临床资料比较

子痫前期组患者收缩压、舒张压、BMI均显著高于对照组孕妇，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1两组临床资料比较

2.2两组血清GGT、UA表达水平比较

子痫前期组患者血清GGT、UA水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义(Z=-11.187,-16.189,均P<0.05)。见表2。

2.3 GGT、UA单独和联合检测诊断子痫前期的价值分析

ROC曲线显示：GGT、UA辅助诊断子痫前期的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.701、0.782,截断值分别为10.5 U/L、393.5μmol/L。GGT、UA两者联合辅助诊断子痫前期的AUC最大(0.831),灵敏度最高(71.3%),特异度最高(83.4%)。ROC曲线见图1,诊断价值见表3。

表2两组血清GGT、UA表达水平比较[M(Q1,Q3)]

图1各指标诊断子痫前期的ROC曲线  

表3 GGT、UA单独和联合诊断子痫前期的价值

3、讨 论

随着大众生活方式的改变及生育年龄的升高，妊娠期并发症急剧增加，给孕妇和胎儿的健康带来了巨大影响。妊娠期高血压疾病是一组严重危害母婴健康的妊娠期特有疾病，是现阶段导致孕产妇死亡的第二大原因。子痫前期是妊娠期高血压疾病中最常见的类型，全球患病率变化很大，发展中国家人群患病率是发达国家的7倍，占妊娠总数的2%～10%[3],也是导致妊娠期产妇及围生期胎儿死亡等不良妊娠结局的主要原因，同时对孕产妇个人及其家庭造成了巨大的经济负担。在一些医疗资源缺乏的低收入和中等收入国家中，有20%～80%的孕产妇死亡率由子痫前期造成[4]。子痫前期是由不同因素组合表现出来的疾病，其发病机制不能归因于单一因素，其表现和病理生理学具有异质性，缺乏合适的特异诊断标志物，对其的相关研究一直是产科领域的热点[5,6]。子痫前期患者临床症状及体征复杂多样，常累及多个系统[2,7],主要凭借临床症状、体征监测及尿蛋白定量来对子痫前期进行诊断。子痫前期妇女预期寿命缩短，产后心血管疾病、肾病和糖尿病等疾病风险增加，但其严重程度各不相同，如何准确评估子痫前期患者的病情程度，并实施精准的早期干预措施是改善母婴预后的重中之重[5]。为探求子痫前期诊断的实验室标记物，国内外学者对其进行了大量研究。正常妊娠女性的许多生理和生化变化都是为了适应不断增长的胎儿代谢需求而发生的，其体内激素变化影响肝肾的代谢、合成、排泄功能，大多数指标检验结果正常或略有升高或下降，但都在正常范围内。子痫前期患者由于缺氧和内皮功能障碍等导致肝、肾功能障碍，血清GGT和UA表达升高是一种病理现象，应及时评估子痫前期所致肝、肾损伤[3]。本研究结果显示：子痫前期组患者血清GGT和UA表达水平显著高于对照组(均P<0.05),两者联合辅助诊断子痫前期的AUC最高，为0.831。整体而言，血清GGT和UA具有一定的辅助诊断价值，两者联合检测对辅助诊断子痫前期具有重要的指导意义。

目前，子痫前期的病因尚未明确。子痫前期的高危因素包括孕前肥胖(特别是BMI>30 kg/m2)、既往糖尿病病史、慢性高血压病史、慢性肾脏疾病史、既往子痫前期病史和自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征)等，但这些因素仅能预测临床实践中30%的子痫前期患者[8]。子痫前期通常逐步发展，母体器官功能损害随着时间推移越来越严重，但是也有隐匿和不典型发病导致疾病迅速恶化的情况，因此国际妊娠期高血压疾病研究学会(ISSHP)不建议将子痫前期分为非严重或严重子痫前期的类别。一些学者[7,9]提出根据发病时的胎龄，将孕34周前发病定义为胎盘型子痫前期，主要由妊娠早期胎盘发育不良导致，孕34周后发病定义为母体型子痫前期，其特点是妊娠末期母体促炎症细胞因子、抗血管生成因子(如可溶性FMS样酪氨酸激酶-1)等物质释放到循环中，导致母体全身性血管内皮功能障碍和多器官损伤。杨孜[1]综合孕期环境、母体、胎盘、胎儿这4个因素与子痫前期发生的内在联系，在病因、发病机制和通路层面来分析子痫前期，提出了妊娠环境因素相关的子痫前期、母体基础病理状况和疾病相关的子痫前期、胎盘介导疾病相关的子痫前期、胎盘-胎儿疾病相关的子痫前期这4种再分类，并强调看问题要从多思维角度，注意不同亚类之间可能存在相互叠加或者协同作用导致子痫前期，更要看到不同病因及其叠加可引起相同的临床表现的问题。胎盘是妊娠过程中新形成的连接母体和胎儿的器官，重塑了局部子宫血管，通过营养物质传递、输送氧气及合成并分泌多种激素、神经递质等方式维持胎儿的生长发育，胎儿生长发育过程中的代谢产物主要通过脐带的血管流入母亲的胎盘而后排出，因此胎盘在整个妊娠期为胎儿的宫内生长提供了良好的生存条件[7]。有学者[5,8]认为胎盘发育异常和功能受损是子痫前期的发病机制，抗血管生成因子和自身抗体的增加、补体的激活等过程参与了胎盘损伤过程，在子痫前期进展的过程中占据重要地位。检测子痫前期样本的子宫螺旋动脉及胎盘，发现其血管平均直径较正常孕妇小，胎盘在组织学上表现为体积缩小、梗塞、胎盘绒毛发育异常以及母体蜕膜螺旋状小动脉缺乏转变，组织病变严重程度与子痫前期临床严重程度相关，并与分娩时的胎龄呈反比[7]。另一些学者[6]提出子痫前期的病理生理机制包括子宫胎盘慢性缺血、脂蛋白异常的胎盘血管毒性、母胎免疫适应不良、滋养层细胞异常以及母体对滋养层细胞的过度炎症反应。胎盘滋养层细胞的氧化还原状态在孕期调节血压方面起着至关重要的作用，滋养层细胞氧化应激下可以出现内质网应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡等表现，导致滋养层细胞异常地向母体循环释放促炎细胞因子、活性氧和细胞外囊泡(富含抗血管生成因子、细胞凋亡诱导配体和活性caspase 3),这些因素促进产妇内皮功能障碍和全身多器官功能障碍，导致母体产生高血压、肝肾损害、血小板减少及凝血障碍等病理变化[5]。子痫前期患者的胎盘滋养细胞功能异常可导致螺旋动脉重塑异常，加重了灌注不足、高速、湍急等血流异常变化，引起胎盘血供不足，进而影响线粒体的生物活性，导致活性氧的产生，而实践证明线粒体靶向抗氧化剂作为减轻子痫前期的治疗药物具有一定效果[9]。胚胎抗原与母体免疫耐受达到一个相对的平衡状态可以保证胎儿正常生长。胎儿-母体界面异常是导致子痫前期发展的关键因素之一，蜕膜自然杀伤细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞等免疫细胞构成了母胎界面免疫防线，其中具有杀伤功能的NK细胞和T淋巴细胞在维持母胎免疫耐受中具有关键作用，研究[5]发现T细胞的细胞因子异常释放导致了子痫前期。研究[9,10]发现：子痫前期患者血液浓缩，前列环素、一氧化氮等血管扩张剂和血栓素A2、内皮素等血管收缩剂相互作用，导致子痫前期显著的血管痉挛改变，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统改变，全身器官组织血液灌流显著减少，进一步导致细胞滋养层侵袭受损、内皮功能障碍等损伤，这些病理改变也被认为是导致子痫前期的原因之一。子痫前期的发病机制不能归因于单一因素，肝肾是常见的受累器官。子痫前期患者肝脏损害的特点是皮层周围炎症和肝细胞损害，主要表现为右上腹或上腹疼痛和血丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、GGT、乳酸脱氢酶等肝酶水平升高，在极少数情况下可出现肝功能衰竭；子痫前期患者的肾脏损害特点是肾小球内皮病变、肾小球滤过率下降，主要表现为高血压、蛋白尿[5]。

GGT是一种糖基化蛋白，在肾脏、肝脏、胆管、胰腺、脑等许多组织器官中广泛分布。由于糖基化差异，GGT主要来自肝脏和胆管[11],而正常人体内循环的GGT主要来源是肝脏。GGT既是一种抗氧化剂，又是一种促氧化剂，血液循环中的GGT被认为可以调节细胞内及其周围的氧化还原平衡，血清GGT活性可能是氧化还原生物标志物的理想候选者。有学者[12]检索并分析了2017—2022年来自健康人和44种不同疾病患者的共计301 215份血清GGT活性的临床实验室检测结果，得出结论：血液循环中的GGT是各种疾病的氧化还原状态的生物标志物。血清GGT可拮抗谷胱甘肽的抗氧化作用，在经过吸附过程及氧化血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)阶段，增强了脂蛋白氧化，造成血管壁损伤，促进血管硬化的形成及血管收缩[13,14],胎盘血管壁增厚、变硬，血流缓慢，胎盘供血供氧受阻，影响胎盘螺旋小动脉功能，从而诱发子痫前期。高浓度血清GGT可影响脂代谢，血脂水平异常可以减少一氧化氮合成，导致血管收缩和松弛障碍，表现为全身动脉痉挛和血压异常升高，为妊娠期高血压疾病的进展提供条件[15]。已发表的研究[12]表明：血清GGT升高是全身炎症激活和氧化应激增强的独立生物标志物。氧化应激不仅破坏所有细胞成分的自然氧化还原状态，而且可出现肝脏细胞缺血性改变、门脉周围出血，并伴有纤维蛋白原沉积。与正常血压对照组相比，子痫前期患者的纤维化增加，这已在子痫前期患者中得到证实[4]。血液循环中的GGT水平升高到一定程度会使血液黏稠度增高，诱发胎盘血管动脉粥样硬化，加重血管内皮功能障碍，导致胎盘浅着床，胎盘供血不足，增加胎儿不良妊娠结局发生风险[9]。此外，血清GGT与纤维蛋白原、C-反应蛋白等炎症细胞因子呈正相关[14],而炎症细胞因子与妊娠期高血压疾病密切相关[4,15],并且对该病的发生、发展有一定预测价值。子痫前期患者的氧化还原状态失衡可导致超氧化物生成，最终形成机体高血压[9]。大量证据[13]表明：氧化应激、炎症、血脂异常与妊娠期高血压疾病有密切关系，患者妊娠期血压过高会导致肝脏内小动脉痉挛，促进纤维蛋白在微循环中沉积，肝细胞缺血、缺氧，细胞功能障碍，使细胞肿胀，肿胀的肝脏细胞膜通透性显著增高，引起肝细胞内的酶向血管内释放大量增加，因此检测患者血清GGT水平会升高。子痫前期患者的血压持续增高打破了血液轴向流动，使管壁呈现出不同的紧张性，损伤了血管壁内皮细胞，导致血管通透性迅速增加，引起大量含蛋白质的液体渗漏至组织间隙，加重了细胞损伤，且增加了血液黏稠度，最终促使大量的GGT由细胞内流向血液循环[9]。在一些学者[13]的研究中，血清GGT是唯一一种同时与妊娠期高血压疾病和子痫前期以非线性方式显著相关的肝酶，血清GGT水平升高和妊娠期高血压疾病显著相关。研究[13,16]表明：对妊娠期女性临床血清指标进行分析，子痫前期发生的危险因素之一是血清GGT高表达。正常妊娠女性肝功能指标较非孕期健康人群发生了变化，其中血清GGT是评估肝功能状态的常用指标，正常妊娠孕妇的血清GGT水平随孕周的变化而变化，建立相应孕周的肝功能正常值范围，筛查孕妇肝功能并加强检测肝功能异常孕妇，对监测不良妊娠结局具有重要的临床意义[8]。鞠捷等[17]研究结果显示：血清GGT水平辅助诊断子痫前期的AUC为0.668,与新生儿和孕妇预后有一定相关性，但整体而言，血清GGT辅助诊断子痫前期的价值有限。本研究结果显示：血清GGT辅助诊断子痫前期的AUC为0.701,需与其他指标联合使用以提高其预测价值。

UA也称为三氧基嘌呤，是人体内嘌呤代谢的终产物，生理水平下对清除氧自由基、动员血管内皮祖细胞、启动组织修复及促进组织愈合等过程具有重要的作用[18]。体内循环中的UA一部分来源于含嘌呤食物的分解，而大部分来源于人体核蛋白和核酸的分解代谢，在正常情况下，体内UA的生成和排泄处于平衡状态，肾脏是UA平衡的主要参与者。在正常妊娠早期，人体血容量随着孕周而逐步扩大，血液循环中的UA因肾小球滤过率增加和雌激素的尿酸效应而导致其清除量增加，最终血清UA浓度显著降低，通常降低至178.5μmol/L以下，而正常妊娠晚期因各种因素作用可逐渐升高至238.0～297.5μmol/L[10,19]。Lüscher等[20]研究发现：高尿酸血症或妊娠本身不会导致血压升高，而具备两者的妊娠期高尿酸血症患者则会引发妊娠期血压的升高。尽管人们已经知道血清UA与不良妊娠结局(包括妊娠期高血压疾病)的风险增加之间存在关联，但确切的因果关系在很大程度上仍然难以确定。最新的体外研究[9,21]对UA在高血压和肾功能障碍发病机制中的作用进行了重新评估，证实高尿酸血症被认为是导致子痫前期的原因之一，但是这种影响的机制仍不清楚。高浓度UA损害螺旋动脉重构、刺激氧化和炎症级联反应激活的这些病理机制被认为是促进子痫前期进展的一种前馈机制[10]。研究[22]表明：血清UA浓度升高与新发高血压独立相关，即使在对代谢混杂因素进行调整后也是如此，高浓度血清UA可以直接作用于脂肪细胞诱发其炎症反应，另一方面还可以通过直接降低一氧化氮的生物利用，使胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低，机体代偿性地产生更多的胰岛素来减轻胰岛素的抵抗作用，从而维持血糖稳定，而升高的血清胰岛素水平通过抑制交感神经，使机体产生了大量去甲肾上腺素，相应地升高了机体血压，此机制多见于肥胖人群，特别是腹部脂肪过多者。研究[23,24]发现：高浓度血清UA转变为尿酸盐结晶使微血管发生不可逆性损伤，且血管内皮祖细胞动员也明显减缓，还促进平滑肌细胞增殖并且抑制血管内皮一氧化氮产生，参与了氧化应激损伤并激活炎症级联反应，给胎盘滋养细胞侵入造成影响，最终导致子痫前期的发生。此外，UA的结晶形式和可溶性形式被认为能够激活炎性小体，导致促炎细胞因子的表达上调[9,10],通过激活炎症级联反应，促进子痫前期的进展。子痫前期患者血清UA水平升高可用于预测疾病严重程度和妊娠期并发症[10]。未来的前瞻性研究应该验证这些结果，评估最佳的临界值，并将血清UA纳入联合预测模型。在Lüscher等[20]研究的动物模型中，阐述了血清UA在妊娠期高血压疾病的发病机制中起着重要作用：经高UA喂养后，大量小鼠出现肾细胞肿胀、肾小管萎缩和表层皮质的间质纤维化等病理改变，还伴有肾积水、肾脏质量减轻，导致肾脏排泄减少，体内血液循环中UA增多。另外，乳酸和UA在肾脏近曲小管的排泄是竞争关系，当机体缺氧加强了糖酵解途径使乳酸生成增多时，血液中UA由于排泄减少导致其循环含量增加[10]。子痫前期患者肾脏病理变化包括肾血管痉挛、肾小球内皮细胞异常增生及毛细血管腔阻塞，导致肾小球滤过率和有效肾血浆流量下降，这些将导致人体血清UA水平增加[6]。Liu等[25]研究表明：随着子痫前期的病程延长，死产的风险可能会增加，血清UA水平是衡量妊娠期肾功能的敏感指标，它们与分娩时间有关，在胎儿有死产风险的子痫前期患者中，血清UA水平可作为潜在的生物标志物用于即时分娩或延长分娩时间。研究[24]表明：高尿酸血症引起的高血压可通过降低UA治疗来预防。一些实验研究使用别嘌呤醇后，血清UA水平的降低与肾小球滤过率增加和血压降低相关，如果别嘌呤醇的降低血压作用仅通过降低血清UA水平来介导，可能表明降低血清UA水平对预防子痫前期有作用[21],而通过降低血清UA来治疗子痫前期的效果有待进一步临床实验论证。Bellos等[10]研究显示：血清UA辅助诊断子痫前期的AUC为0.848,灵敏度为76.7%(95%CI:70.5～81.9),特异度为79.6%(95%CI:74.2～84.1),与正常妊娠女性相比，子痫前期患者的血清UA浓度显著升高，评估妊娠期血清UA浓度能够预测子痫前期，这一发现基于大量患者，适用于所有疾病表型。孕产妇病情的严重程度及总体母婴临床预后与血清UA水平存在一定的关联，并且其水平升高可能发生在高血压和蛋白尿之前[19]。鞠捷等[17]研究结果显示：子痫前期组患者血清UA水平明显高于正常组，其辅助诊断子痫前期的AUC为0.811,与孕妇和新生儿预后也具有一定的相关性。本研究结果显示：血清UA辅助诊断子痫前期的AUC为0.782,对诊断子痫前期有较高的临床意义。总的来说，在孕期针对性地检测血清UA在改善妊娠结局中占据重要地位，是一个非常有用的生化指标，可用于临床预测子痫前期的疾病进展。

综上所述，血清GGT和UA检测是非侵入性的，容易获得且经济，对子痫前期的发生、发展有一定的预测价值，两者联合检测的价值优于单指标检测。因此，临床检测血清GGT、UA对子痫前期有一定的辅助诊断意义。

参考文献:

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[8]于璨.孕晚期肝功能对分娩结局的影响[D].张家口:河北北方学院,2020.

[17]鞠捷,赵一燕,刘琳,等.血清γ-谷氨酰转移酶乳酸脱氢酶及尿酸诊断子痫前期的价值[J].中国妇幼保健,2022,37(5):780-783.

[19]吕琳,艾玲,平泽朋.孕妇血清尿酸水平与妊娠期高血压疾病严重程度的相关性分析[J].中国妇幼保健,2021,36(24):5649-5651.

[23]陈自力,杨莉莉.重度子痫前期患者血清尿素氮､肌酐､尿酸水平变化[J].山东医药,2017,57(19):66-68.

基金资助:国家自然科学基金项目(81560255);

文章来源:张苗,郑运伟,马增力等.γ-谷氨酰转移酶和尿酸对子痫前期的临床诊断价值分析[J].中国妇幼保健,2024,39(07):1165-1170.