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嗜酸性粒细胞增多综合征合并外周动脉栓塞患者的临床特点分析

2024-07-31 55 上传者：管理员

摘要：目的分析伴外周动脉栓塞的嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)患者的临床特点及治疗效果，以提高临床医生的对该疾病的认识。方法从2012年4月至2021年10月北京协和医院的住院患者中进行入组挑选，通过电子病例系统收集了176例外周动脉栓塞的患者，根据纳入排除标准，共纳入13例HES伴外周动脉栓塞的患者，以上患者均通过影像学检查证实存在外周动脉栓塞。经过年龄及性别匹配，按照1∶3的比例筛选出同期住院的不伴外周动脉栓塞的39例HES患者作为对照组。比较两组患者在临床资料、治疗方案及治疗反应方面的差异。结果病例组13例患者有11例男性。主要栓塞部位为下肢腘动脉、足背动脉及上肢桡动脉、尺动脉。伴外周动脉栓塞组的患者周围神经受累情况显著高于不伴外周动脉栓塞组(P<0.05);胃肠道受累比例(P<0.05)及嗜酸性粒细胞水平(P<0.05)显著低于不伴外周动脉栓塞组。伴外周动脉栓塞组中分别有92.3%、61.5%和76.9%的患者接受抗凝、抗血小板和免疫抑制剂治疗，均显著高于未合并外周动脉栓塞组患者(P<0.05)。根据治疗前后嗜酸性粒细胞水平变化，住院期间病例组和对照组患者分别有84.6%和56.5%的患者完全缓解，部分缓解率分别为15.4%和25.6%。结论伴外周动脉栓塞的HES患者中，周围神经和皮肤为常见受累脏器，血管栓塞以四肢动脉栓塞为主，经过激素、免疫抑制剂及抗凝和/或抗血小板治疗，该组患者预后良好。

关键词：
动脉栓塞
周围神经受累
嗜酸性粒细胞综合征
抗凝治疗
狭窄动脉血栓
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外周动脉栓塞(peripheral arterial embolism)是指各种疾病导致外周动脉血管栓塞或进行性狭窄动脉血栓形成，临床可表现为肢体疼痛、间歇性跛行、静息性疼痛、伤口不易愈合或坏疽等。根据2007年外周动脉疾病诊疗指南，表现为肢体灌注突然减少的肢体缺血，若在诱发事件2周内就诊则定义为急性肢体缺血，2周后因同样临床表现就诊的患者则被认为是慢性肢体缺血[1]。这类患者通常因检查发现动脉栓塞而首诊于外科，但动脉栓塞背后的病因复杂，最常见病因为动脉粥样硬化斑块破裂，还包括房颤、血管炎、血液高凝状态、血管外伤等病因继发血栓形成[2]。其中，血液高凝状态常与合并抗磷脂抗体综合征、恶性肿瘤、外伤、不良妊娠等相关，而对于嗜酸性粒细胞增多症(hypereosinophilia,HE)患者，也可因血液高凝状态出现血栓栓塞事件。

HE是指外周血嗜酸性粒细胞(eosinophil,EOS)持续>1.5×109/L或病理证实EOS广泛浸润或骨髓EOS比例≥20%。嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome,HES)是指对于HE患者进行全面的病因检查但未发现明确病因者，同时伴有EOS介导的器官损伤和/或功能障碍[3]。HES在真实世界的患病率尚不清楚[3]。国外一项研究发现，HES发病率及患病率分别为(0.04～0.17)/105和(0.15～0.89)/105[4]。HES患者临床表现各异，皮肤、肺部、消化道、心血管和周围神经系统均为常见受累脏器，少数患者可伴有动脉栓塞事件[3]。当HES中存在肢端缺血时，除评估有无外科干预指征外，需要积极治疗原发病及抗凝、抗血小板治疗，降低坏疽或截肢风险。本文回顾性分析了北京协和医院13例HES合并外周动脉栓塞的病例的临床特点、治疗及预后。

1、材料与方法

1.1材料

1.1.1研究对象:

收集了北京协和医院2012年4月至2021年10月的住院患者，共176例患者至少有一次影像学确诊为外周动脉栓塞。

1.1.2纳排标准:

纳入标准:1)存在持续的嗜酸性粒细胞增多症，至少两次检测EOS>1.5×109/L，但无明确继发因素者;2)有明确外周动脉栓塞的影像学证据。排除标准:1)除外未成年患者;2)除外抗凝血酶III或蛋白S或蛋白C活性异常者;3)除外合并血液肿瘤、抗磷脂综合征等有血栓倾向的疾病;4)除外既往明确有其他类型血管缺血的患者。

HES伴外周动脉栓塞者作为病例组，共筛出13例HES伴外周动脉栓塞患者，根据性别及年龄匹配了39例同期住院的不伴外周动脉栓塞的HES患者作为对照组。

1.2方法

1.2.1资料收集:

本研究为回顾性研究，通过了北京协和医院伦理委员会伦理审查(K3457)及知情同意书豁免申请。收集资料包括:年龄、性别、病程及起病至就诊时间，缺血表现、病变部位、脏器受累情况、合并症情况、吸烟、饮酒史;EOS绝对值、白细胞(white blood cells,WBC)、血小板(platelet,PLT)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein,hs CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)、D二聚体(D-dimer,D-D);是否规律随访、有无栓塞事件反复发生、EOS计数变化。

1.2.2住院期间HE患者转归:

未缓解:EOS>1.5×109/L;部分缓解:0.5×109/L<EOS<1.5×109/L;完全缓解:EOS<0.5×109/L[5]。治疗前化验指接受激素治疗前的检查结果，治疗后化验指出院前的末次检查结果。

1.3统计学分析

利用SPSS 23及R 4.1.0进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对连续性变量进行正态性检验。正态分布和非正态分布的连续性变量分布用均数±标准差和中位数(P25,P75)来描述。连续性变量使用独立样本t检验或秩和检验(Mann-Whitney U检验)进行比较。分类变量使用例数(百分比)描述，并通过χ2检验进行组间比较。

2、结果

2.1临床资料比较

病例组患者周围神经受累比例明显高于对照组患者(P<0.05)，胃肠道受累比例低于对照组(P<0.05)。治疗前病例组HES患者EOS水平低于对照组HES患者(P<0.05)(表1)。两组患者年龄、病程、WBC、HGB、PLT、Ig M、T-Ig E、D-D、Ig G、Ig A、治疗前ESR、hs CRP比较，均无统计学差异。两组患者在性别、皮疹、心肌受累、肺受累、肾脏受累、高血压、糖尿病、饮酒、吸烟比较，无统计学差异。

2.2临床表现

病例组中12例(92.31%)患者存在肢体疼痛，11例(84.61%)患者存在患肢皮温降低，9例(69.23%)患者存在感觉异常，5例(38.46%)患者出现肢端坏疽，其中3例为手指坏疽，1例为足趾坏疽，1例患者同时出现足趾和手指坏疽。13例病人主要栓塞部位为腘动脉、足背动脉及尺、桡动脉。6例患者仅出现下肢动脉栓塞，2例患者仅表现为上肢动脉栓塞。11例患者累及≥2处血管。

表1 13例伴外周动脉栓塞及39例无外周动脉栓塞的HES患者显著临床差异

Table 1 Significant clinical difference between 13 HES patients with peripheral artery embolism and39 patients without peripheral artery embolism[n(%),M(P25,P75)]

*P<0.05 compared with control group.

2.3治疗方面

13例患者中12例患者予以激素治疗，2例接受激素冲击治疗，10例接受中等至大剂量激素治疗，5例患者接受外科取栓手术治疗，1例行截肢手术，其中4例接受中等至大剂量激素治疗。92.3%的病例组患者接受激素治疗，94.9%的对照组患者接受激素治疗。伴外周动脉栓塞组接受免疫抑制剂治疗的患者比例显著高于不伴外周动脉栓塞组(P<0.05)。13例患者中9例(69.2%)接受环磷酰胺治疗，1例予霉酚酸酯治疗，不伴外周动脉栓塞组9例(23.1%)患者接受环磷酰胺治疗。伴外周动脉栓塞组均接受抗凝或抗血小板治疗，其中92.3%的患者接受抗凝治疗，61.5%的患者接受抗血小板治疗，接受抗凝/抗血小板治疗的患者比例显著高于不伴外周动脉栓塞组(P<0.01)(表2)。

2.4治疗效果及随访

经过治疗后，住院期间病例组和对照组患者的嗜酸性粒细胞增多症缓解率(完全缓解+部分缓解)分别为100.0%和82.1%，无统计学差异。两组患者经治疗EOS水平及炎性反应较治疗前均有所下降(表3)。11例患者规律随访[平均随访(20.8±15.2)月]，期间规律减量或减停激素、免疫抑制剂，EOS水平维持稳定，11例患者均持续抗凝或抗血小板治疗，无新发外周动脉栓塞事件。

表2比较伴或不伴外周动脉栓塞的HES患者的治疗方案

3、讨论

外周动脉栓塞患者常首诊于外科，但因存在复杂多样的病因，治疗有所不同。最常见病因为动脉粥样硬化斑块破裂或继发于房颤、风心病等。蛋白C/蛋白S缺乏相关的易栓症、恶性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿等均可导致血液高凝状态，上述情况可通过完善蛋白C/蛋白S活性、肿瘤筛查、血细胞表型分析等进一步明确病因，治疗上通常需要积极抗凝、溶栓。对于继发于免疫因素的动脉栓塞患者，如血管炎、抗磷脂综合征，需完善自身抗体筛查，甚至病理活检以明确诊断。

HES引起的动脉栓塞相对罕见且易被忽视，本研究总结了伴外周动脉栓塞的HES患者的临床表现、治疗方案及预后。13例病例组患者多为男性，周围神经受累比例显著高于对照组，与既往的研究一致[5]。这可能是由于HES所致的四肢动脉栓塞及EOS浸润血管影响了周围神经的血液供应;另外，EOS亦可通过释放细胞毒性物质及炎性介质导致器官损伤和功能异常[6]。病例组患者治疗前EOS绝对值及胃肠道受累比例显著低于对照组，推测可能与病例组EOS主要浸润于血管壁而非胃肠道相关。

EOS增多与EOS克隆性增殖或白细胞介素5过量生成有关[7]。EOS可影响凝血途径的多个环节，导致血液高凝状态，现有的研究认为可能与白三烯、白细胞介素5等显著增加相关。另外，EOS增多引起的组织因子表达增加、血小板活化聚集、EOS阳离子蛋白活性改变等亦可导致高凝状态[8-10]。

既往报道的动脉粥样斑块破裂、房颤等引起的动脉栓塞患者，多为急性病程且大多为单一肢体受累，复发率高[11];与该研究报道的患者病程、肢体栓塞、栓塞复发情况不一致。

一旦发生栓塞事件，通常会启用抗凝和/或抗血小板药物治疗，与此同时，应积极治疗原发病。糖皮质激素是HES的一线治疗药物，通常需要予以中等至大剂量激素并缓慢减量，85%的患者单用糖皮质激素可达完全缓解或者部分缓解，环孢素、α干扰素亦被证明有效[12]。

综上所述，对于表现为肢端缺血、动脉栓塞的患者，需警惕HES可能，通过早期诊断，及时治疗，除抗凝、抗血小板等对症治疗，同时积极予以激素及免疫抑制剂，可改善预后，提高生活质量。

表3伴或不伴外周动脉栓塞的HES患者治疗反应

参考文献:

[5]韩迎东,王嵩,韩欣欣,等.25例伴外周动脉闭塞的嗜酸性粒细胞增多症患者临床特点分析[J].基础医学与临床,2023,43:785-789.

[10]宋小军,刘昌伟.特发性嗜酸性粒细胞增多症累及周围血管治疗体会[J].临床外科杂志,2008,16:778-779.

文章来源:韩迎东,王嵩,张昀,等.嗜酸性粒细胞增多综合征合并外周动脉栓塞患者的临床特点分析[J].基础医学与临床,2024,44(08):1157-1161.