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艾立布林真实世界中治疗晚期乳腺癌的疗效

2024-06-11 12 上传者：管理员

摘要：目的观察艾立布林真实世界中治疗晚期乳腺癌的疗效及其与临床病理特征的相关性。方法回顾性分析2021年4月—2022年6月于安徽医科大学第一附属医院、安徽医科大学第二附属医院、中国科学技术大学附属第一医院接受艾立布林治疗的64例晚期乳腺癌患者临床资料。采用Kaplan-Meier法计算患者无进展生存期(PFS),采用Log-rank法分析各临床因素对PFS的影响。将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归进行分析，得到影响艾立布林疗效的独立危险因素。结果 64例患者中位PFS为4.0个月，客观缓解率为21.9%(14/64),疾病控制率为70.3%(45/64)。艾立布林联合其他药物治疗晚期乳腺癌患者的中位PFS为5.0个月(95%CI:3.11～5.88个月),长于艾立布林单药治疗患者的3.0个月(95%CI:2.38～3.61个月)(χ2=8.302,P=0.004)。一、二线接受艾立布林治疗的患者中位PFS为7.0个月(95%CI:3.77～10.22个月),三线及以上接受艾立布林患者的中位PFS为3.0个月(95%CI:2.74～3.25个月)(χ2=11.905,P=0.001)。艾立布林的治疗线数为PFS独立预测因素(P=0.010)。结论艾立布林治疗晚期乳腺癌具有显著疗效，尤其是早线接受艾立布林治疗患者具有更优的生存获益。

关键词：
乳腺癌
化疗药物
晚期
治疗效果
艾立布林
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乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤[1]。有研究指出，3%～10%的新发乳腺癌患者在确诊时即有远处转移，早期患者中约30%可发展为晚期乳腺癌[2]。晚期乳腺癌5年生存率仅为20%,中位生存时间为2～3年。晚期乳腺癌难以治愈，治疗时常根据分子分型结合患者自身状态选择方案。晚期乳腺癌系统治疗模式下，化疗仍是不同分子分型晚期乳腺癌的治疗选择。在以蒽环和紫杉类药物为基础的一线治疗失败后，可选择的化疗药物有限[3]。寻求新的化疗药物以控制疾病和预防症状，是治疗晚期乳腺癌亟需解决的问题[4]。艾立布林作为微管类细胞毒药物，在多项关键性Ⅲ期研究中展示了良好疗效[5,6,7,8],2010年被美国FDA批准用于治疗至少接受过2种化疗方案(含蒽环类和紫杉类化疗药物)的转移性乳腺癌患者。2019年艾立布林于中国上市，由于上市时间短、目前临床研究数据中纳入的中国患者数量有限，本研究观察艾立布林真实世界中治疗晚期乳腺癌患者的疗效及其与临床病理特征的相关性，以期更好地为晚期乳腺癌的治疗积累临床经验。

1、资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析2021年4月—2022年6月于安徽医科大学第一附属医院、安徽医科大学第二附属医院、中国科学技术大学附属第一医院接受艾立布林治疗的64例晚期乳腺癌患者临床资料。研究经相关伦理委员会批准(SL-YX2022-167)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)经组织病理学确诊的乳腺癌患者；(2)经组织学、细胞学、影像或临床确诊为复发转移性乳腺癌患者；(3)依据实体肿瘤疗效评价标准RECIST 1.1,至少具有1个可测量病灶[9];(4)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0～2分；(5)预计生存时间>3个月。排除标准：(1)中枢神经系统转移，且未控制者；(2)存在多个原发恶性肿瘤患者；(3)年龄<18岁患者；(4)严重的脏器功能异常或血常规、肝肾功能明显异常，存在治疗禁忌证者。

1.3 方法

收集患者临床资料，包括初次使用艾立布林的年龄，是否有肺、骨、肝、脑等部位转移，疾病的病理特征，包括原发肿瘤的雌激素受体、孕激素受体及HER-2表达情况，艾立布林的使用线数、单药或联合治疗方案等。疾病判读标准：雌激素受体和孕激素受体定义为肿瘤细胞核染色阳性百分比≥1%,任何强度的着色判读为阳性；肿瘤细胞核染色阳性百分比<1%为阴性。HER-2阴性定义为免疫组化HER-2(-)或(1+)或HER-2(2+)、FISH阴；HER-2阳性定义为HER-2(3+)或HER-2(2+)、FISH阳。Ki-67指数判读：阳性细胞为细胞核染色为淡黄色至棕黄色，400倍光镜下检查，随机选择10个视野，每个视野计数500个细胞，计算Ki-67阳性细胞数占总细胞数的比例。所有可测量的病灶均在治疗前进行基线测量。定期复查靶病灶CT或磁共振成像及乳腺肿瘤标志物。研究终点为无进展生存期(PFS)。PFS定义为从启动艾立布林治疗开始，到第1次记录疾病进展、死亡或最后一次随访时间(2023年3月24日)。

1.4 疗效评价标准

根据实体瘤疗效评价标准RECIST1.1版定义为：完全缓解(CR):所有靶病灶及非靶病灶消失；部分缓解(PR):靶病灶最大单径之和减少>30%且非靶病灶未进展；疾病稳定(SD):肿瘤最大单径之和减少≤30%或增加≤20%;疾病进展(PD):肿瘤最大单径之和增加>20%或出现新病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料以频数/百分率(%)表示。采用Kaplan-Meier法计算接受艾立布林治疗的PFS,采用Log-rank法分析各临床因素对PFS的影响。将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归模型进行分析，得到影响艾立布林疗效的独立危险因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床资料

64例患者年龄29～71岁，中位年龄52岁，中位PFS为4.0个月。在纳入的患者中，HER-2阳性乳腺癌患者18例(28.1%);HR-/HER-2-患者18例(28.1%);Luminal(HER-2-)患者28例(43.8%)。在一线或二线接受艾立布林治疗患者13例(20.3%);超过50%患者在三线及三线以上治疗中使用艾立布林(79.7%)。64例患者中，29例患者进行了单药治疗，在18例HER-2阳性患者中，联合抗HER-2治疗有16例，其中进行双重抗HER-2治疗的患者有8例(伊尼托联合吡咯替尼1例，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗7例)。在联合方案中，抗血管生成药物常与艾立布林联合使用，其中联合贝伐珠单抗11例，联合安罗替尼1例，联合阿帕替尼1例。具体见表1。

2.2 艾立布林的治疗疗效

至随访截止日期(2023年3月24日),49例(76.6%)患者出现疾病进展，中位PFS为4.0个月，PR 14例，SD 31例，PD 19例，ORR为21.9%(14/64),DCR为70.3%(45/64)。由于随访时间不足，OS数据尚未成熟。

表1 患者临床病理特征

2.3 影响接受艾立布林治疗患者预后的单因素分析

治疗线数、治疗方案与艾立布林治疗患者PFS显著相关。不同分子亚型中，HR-/HER-2-患者中位PFS为4.0个月(95%CI:2.95～5.04个月),HER-2阳性患者中位PFS为3.7个月(95%CI:2.45～4.94个月),Luminal(HER-2-)患者中位PFS为3.0个月(95%CI:2.04～3.95个月),差异无统计学意义(χ2=1.004,P=0.605)。艾立布林联合其他药物治疗晚期乳腺癌患者的中位PFS为5.0个月(95%CI:3.11～5.88个月),长于艾立布林单药治疗患者的3.0个月(95%CI:2.38～3.61个月),差异有统计学意义(χ2=8.302,P=0.004)。一、二线接受艾立布林治疗的患者中位PFS为7.0个月(95%CI:3.77～10.22个月),三线及以上接受艾立布林患者的中位PFS为3.0个月(95%CI:2.74～3.25个月),差异有统计学意义(χ2=11.905,P=0.001),见表2。艾立布林治疗不同分子亚型晚期乳腺癌患者的PFS曲线见图1;接受艾立布林不同治疗线数晚期乳腺癌患者的无进展生存曲线见图2;艾立布林单药和艾立布林联合方案治疗晚期乳腺癌患者的无进展生存曲线见图3。

表2 影响接受艾立布林治疗患者预后的单因素分析

图1 艾立布林治疗不同分子亚型晚期乳腺癌患者的 PFS曲线

2.4 影响接受艾立布林治疗患者预后的多因素分析

将治疗线数、治疗方案两个因素纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析。结果表明，艾立布林的治疗线数为PFS的独立预测因素(P=0.010),见表3。

图2 艾立布林不同治疗线数晚期乳腺癌患者的 PFS曲线

图3 艾立布林单药和联合治疗方案晚期乳腺癌患者的PFS曲线

表3 影响接受艾立布林治疗患者预后的多因素分析

3、讨论

肿瘤精准治疗时代，化疗仍是晚期乳腺癌治疗的基础[9,10]。蒽环及紫杉类药物出现后广泛应用于乳腺癌患者的新辅助、辅助及晚期一线阶段，易出现耐药性。对于耐药后可选的化疗药物主要包括长春瑞滨、卡培他滨及铂类等，选择有限。艾立布林作为一种新型非紫杉烷类微管蛋白抑制剂，结合于微管的延长端高亲和位点，使得艾立布林对紫杉耐药后的患者仍然有效[11]。此外，艾立布林在多项Ⅲ期临床研究展现了其在疗效与安全性方面的双重优势，为蒽环、紫杉耐药后晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

依据关键的Ⅲ期研究(EMBRACE研究),艾立布林在美国被批准用于接受过至少2种化疗方案的转移性乳腺癌患者，既往治疗应包括辅助或转移性疾病背景下的蒽环类药物和紫杉类。Cortes等[5]研究显示，在经过多线治疗后的晚期转移性乳腺癌患者中，与医师选择的治疗方案(TPC)相比，接受艾立布林的患者中位PFS延长至3.7个月(3.7个月 VS. 2.2个月，P=0.137),总生存期(OS)具有显著统计学差异(13.1个月 VS. 10.6个月，P=0.041)。Twelves等[6]研究中，结果显示艾立布林与卡培他滨在总体人群中具有相似的PFS和OS。此外，我国进行艾立布林与长春瑞滨治疗中国局部复发/转移性乳腺癌的Ⅲ期研究中，尽管艾立布林与长春瑞滨具有同样的PFS,但接受艾立布林治疗组疾病进展风险降低了20%(HR:0.80,P=0.036)[7]。3项关键性研究奠定了艾立布林治疗晚期乳腺癌的基础。

本研究是一项在国内进行的小样本量多中心真实世界研究，结果显示，接受艾立布林治疗的晚期乳腺癌患者的中位PFS为4.0个月，ORR为21.9%,DCR为70.3%。亚组分型中，HER-2阳性患者中位PFS 3.7个月，Luminal(HER-2-)患者中位PFS 3.0个月，HR-/HER-2-患者中位PFS 4.0个月，虽然三者之间无显著差异，但HR-/HER-2-乳腺癌作为预后最差的乳腺癌在艾立布林治疗中具有与其他亚型相似的生存时间，提示艾立布林可能具有改善HR-/HER-2-乳腺癌预后的作用，但还需扩大样本量进行验证。

在随访治疗过程中，由于艾立布林临床用药经验的增加及更多临床研究数据支持，研究中发现有13名患者在一、二线接受了该药治疗，其余患者均在三级及以上线接受艾立布林治疗，通过Log-rank进行单因素分析后，一、二线患者的中位PFS为7.0个月；三级及以上患者的中位PFS为3.0个月。同时Cox多因素分析也显示在纳入的多个相关因素中，艾立布林的治疗线数是影响患者生存获益的独立预测因素。进一步在真实世界中验证了艾立布林早线治疗的积极意义。

体外研究显示，艾立布林具有独特的诱导肿瘤血管重塑机制，可改善肿瘤的血液灌注，提升联合抗肿瘤药物的组织渗透，从而实现与其他抗肿瘤药物的协同增效作用[12,13]。多项研究表明，艾立布林联合其他抗肿瘤药物治疗晚期乳腺癌疗效显著，可提高患者生存率和生存期，且不良反应可耐受。其中Twelves等[14]报道的艾立布林联合卡培他滨方案治疗一、二、三线晚期乳腺癌患者，ORR达到43%,中位PFS达到7.2个月；我国宋尔卫教授团队开展的艾立布林联合PD-1抑制剂和抗血管生成小分子药物用于二线及以上线晚期HR-/HER-2-乳腺癌患者，结果显示三药联合ORR达到40.0%,中位PFS达到8.2个月[15];Inoue等[16]观察25例HER-2阳性晚期乳腺癌患者在一线接受艾立布林联合曲妥珠单抗以及帕妥珠单抗治疗，提示ORR达80.0%,中位PFS达23.1个月，不亚于目前标准治疗方案(多西他赛联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)。本研究中，16例HER-2阳性患者使用了抗HER-2治疗，另外共有3例HR-/HER-2-和1例Luminal(HER-2-)型患者使用了卡瑞利珠联合艾立布林的治疗方案。进行的单因素分析结果显示艾立布林联合用药组比单药组具有更优的PFS(5.0个月 VS. 3.0个月，P=0.004),但Cox多因素分析中未显示出差异。艾立布林联合方案具有优越性，提示临床实践中，在患者可耐受前提下，联合方案可作为优选，但与何种药物联合，联合用药剂量、使用周期等还待进一步探索。

综上所述，本研究显示出艾立布林在真实世界中治疗晚期乳腺癌患者具有一定的优势，尤其是早线接受艾立布林治疗患者具有更优的生存获益。此外本研究存在一定局限性，随访时间较短导致OS数据缺乏、纳入的患者数较少可能存在一定偏倚、未对艾立布林用药安全性进行评估等，未来有待扩大样本量进一步验证结果。

参考文献:

[2]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J].中华肿瘤杂志,2020,42(10):781-797

基金资助:安徽医科大学第二附属医院临床研究培育计划(2020LCYB13);

文章来源:杨永蕊,张瑞,李烦繁.艾立布林真实世界中治疗晚期乳腺癌的疗效[J].临床合理用药,2024,17(16):29-33.