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磁性微球机器人在模拟血液中的运动控制

2024-01-04 47 上传者：管理员

摘要：微纳机器人因其尺寸小、操控精度高、易到达小腔道等优点，可精确、高效地递送药物，是未来精准医学的新方向。本文以明胶为基材，构建了磁性微球机器人系统，它兼具明胶对环境无毒、无污染、生物可降解的优点，以及磁场对生物组织无害、不与物质直接接触而实现控制等优点。通过优化制备条件如明胶浓度、搅拌速度和乳化剂的浓度及乳化时间，制备出稳定、均匀的明胶磁性微球。研究了粒径、磁场强度、频率及液体粘度对粒子运动的影响，进一步探讨了粒子在不同浓度的模拟血液中的运动控制。今后，可以结合机器视觉、自动识别导航等从而真正体现微纳技术的优势，有望获得广阔的医学应用前景。

关键词：
微纳机器人
机器人技术
磁场驱动
磁性微球机器人
运动控制
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自从机器人概念被提出以来，机器人技术就朝着智能化、精密化、小型化的方向发展[1]。1959 年，诺贝尔奖获得者、理论物理学家理查德·费曼率先提出微型机器人治疗疾病[2]。费曼对微纳技术的预测在80年代开始接近现实，近20年来取得了显著进展[3]。近年来，由于微纳技术的飞速发展，出现了基于外场控制的微纳机器人[4]。微纳米尺度上的现象往往与宏观上的现象有显着差异，这对机器人的策略、算法、操作、运动和控制软件和硬件都有很大的影响[5,6]。细胞、生物分子和生命过程都具有微纳米特性，微纳米机器人可以为疾病检测和治疗提供新的科学见解和新工具[7,8]。Safdar M等人[9]制备了一种涂有铂(Pt)催化剂的球形微粒，当Pt催化H2O2的分解并产生O2 时，就会产生运动，其速度与H2O2浓度成正比。然而H2O2对生物系统具有剧毒，生物体内的驱动需要使用具有生物相容性的材料或者其他驱动策略。

本文提出一种以动物胶原蛋白为基底的磁性微球，既具有对生物无毒、可降解的优点，又兼备外部磁场驱动精确、高效的优势，在医学领域有广阔的应用前景。

1、实验部分

1.1 主要原料与器材

明胶，药用级；司班80,化学纯CR;吐温80,化学纯CR;无水乙醇，分析纯AR;丙酮，分析纯AR;戊二醛，高纯度医用级。置顶搅拌器，大龙OS40—Pro; 加热板，IKA—7P;超声清洗机，福洋040—SD。

1.2 微球机器人的制备

明胶微球的制备方法有水包油乳剂法、电喷雾法、喷雾干燥法及微流体技术等。其中，水包油乳液法可以通过调整明胶溶液的粘度、表面活性剂的种类和浓度等制备条件，将其尺寸调整为10～400 μm, 制备方便，故本文采用油包水乳液方法，使用已分散在油相中的明胶水溶液制备微球机器人[10]。

1.3 磁控系统的搭建

采用电机结合永磁体的实验方案，永磁体通过3D打印的夹具固定在旋转轴上，两组电机垂直分布在水平面上，即沿X轴和Y轴。利用电机旋转产生旋转磁场，带动磁性微球机器人在样品池中滚动，如图1所示；通过控制电机的转速，实现对磁场频率f的控制，更换不同的永磁体实现磁场强度B的调整，在X轴与Y轴的配合下，实现在水平面上的各种运动控制。

图1 微球机器人运动示意

2、结果与讨论

2.1 微球机器人制备方法优化

制备条件与微球机器人的形态密切相关，制备条件如明胶溶液浓度、搅拌速度、乳化剂浓度等对微球的粒径影响很大。本文采用控制单一变量法，分别研究每个条件对粒子形态的影响。

2.1.1 明胶溶液浓度

明胶溶液的浓度是影响微球粒径和形态的重要参数[11]。实验选用6个不同的明胶溶液，比较不同浓度下制得的明胶微球机器人的平均粒径。如图2所示，微球的平均粒径随明胶溶液浓度的提高而增大。因此，降低溶液浓度有利于获得粒径更小的微球机器人。当溶液浓度低于0.02 g/mL时，明胶在溶液中难以形成球体，脱水后得到的是不规则的颗粒。因此，制备微米(μm)级明胶微球时，明胶溶液的浓度不宜过低。

图2 明胶浓度对微球机器人粒径的影响

2.1.2 搅拌速度

搅拌速率的大小在粒子分散过程中起至关重要的作用，如图3所示。当搅拌速率低于300 r/min时，微球粒径较大，不同粒径间的颗粒发生相互粘连；当速率达到450 r/min时，微球的分散性有明显改善，粒径减小，包裹磁性粒子的小球形态变好；当速率升至800 r/min, 微球的分散性反而变差，球与球之间发生聚集，严重粘连，包裹磁性粒子的微球数量剧烈减少。

图3 搅拌速度对微球机器人形态的影响

搅拌速率影响明胶微球粒径和分散性的原因是：当搅速较低时，乳液不能被有效地分散成液滴，液滴容易相互接触，絮凝或沉降，因此出现粘连；速率增加，乳液各部位受到的剪切力增大，趋于均匀，形成较小尺寸、较均匀的液滴，从而得到直径较小、均匀、分散性好的微球；当搅速过大时，乳液体系形成湍流，加大了液滴之间的碰撞几率，液滴因碰撞而发生变形、破损，这对形成的微球的形状造成破坏[12]。

2.1.3 乳化剂浓度

图4为乳化剂的浓度从0增大到0.080 g/mL微球的平均粒径变化。当乳化剂的浓度在0～0.02 g/mL时，微球粒径变化很大，从65 μm迅速减小至38.33 μm; 当乳化剂的浓度继续增加至0.04 g/mL时，粒径减小缓慢。继续增加乳化剂的浓度，微球的平均粒径始终在20～25 μm内波动。分析表明：在乳化过程中，乳化剂的浓度从低到高，微球的平均粒径从大到小。根据表面化学的基本原理，乳化剂降低了油水间的界面张力[12],液滴直径迅速变小；当增大乳化剂的浓度时，也相应增加了微液滴表面的吸附量，此时界面张力继续减小，液滴直径减小；继续增大乳化剂浓度，超过了它在微液滴表面的吸附量，微球粒径不再继续减小。

由上述讨论可知，通过调整明胶的浓度、搅拌速度、乳化剂的浓度等条件，可以制备得到外形状态良好、平均粒径均一的磁性微球机器人，为下一步进行运动控制、研究影响运动速度的各种因素等实验创造了前提。

图4 乳化剂浓度对微球机器人粒径的影响

2.2 微球机器人的运动控制

低雷诺数流体中，微纳机器人几乎不受惯性力的影响，粒子的不规则运动(布朗运动)开始发挥作用，这对微纳机器人的精确驱动提出了挑战[13]。自然生物体的驱动机制为微纳机器人的发展提供了许多实例。例如，生物大分子将化学能转换为机械能，帮助细胞完成运输任务；细菌和精子的鞭毛结构使它们具有在流体等中游动的动能[14]。非接触式驱动对生物相容性能量转换机制的要求促进了外磁场、电场和声波驱动方法的研究[15,16]。外磁场驱动是利用永磁体或电磁铁材料产生的磁力，实现力和扭矩(功率)的非接触传输技术[17,18],被广泛用于驱动医疗微纳机器人。

结果表征用运动的速度大小表示，通过比较不同粒径、频率、场强以及粘度下微球机器人的运动速度，来得出它们对速度的影响并分析各个因素的作用原理。

2.2.1 磁场频率的影响

由图5可知，在某个频率值前，在相同的磁场强度下，粒子的运动速度与磁场频率近似线性关系，频率f越快，运动速度v越大；当达到某一阈值f0时，速度不再随着频率的增大而增大，反而在下降；当频率继续增加，速度继续减少，直至速度为零。同时，磁场强度越高，对应的阈值f0越高。

图5 磁场频率对速度的影响

运动失步本质上是因为，低雷诺数下流体阻力近似于驱动力大小[19],从而当磁场和微球磁性固定不变时，液体的粘度导致粒子旋转速度有一个最大值，此时驱动力达到最大功率。继续增加磁场频率，粒子的速度不再增加[20]。如果想要进一步增加速度，必须提高驱动功率，即加大磁场、加大微球的磁性或者降低功率耗散，如降低液体的粘度。

2.2.2 磁场强度的影响

由图5可知，在未达到失步频率f0时，磁场强度对粒子速度影响很小，它只会影响粒子的最大速度。磁场强度B可以提高粒子对磁场的响应，磁性粒子对旋转磁场的响应加快，旋转的同步性增强，失步频率提高，从而最大运动速度提高。

2.2.3 粒子直径的影响

由图6可知，微球机器人运动的速度与粒子直径呈线性关系，随着粒径的增大，运动速度增加。在磁场的频率f、磁场强度B一定的情况下，微球机器人运动的角速度相同，当直径越大，对应的线速度越大，粒子的运动速度就越大。

图6 粒子直径对速度的影响

2.2.4 液体粘度的影响

由图7可知，微球机器人的运动速度与液体粘度呈负相关，在相同的磁场频率、强度下，粘度越大，速度越小。

图7 粘度对速度的影响

根据斯托克斯公式，即f= 6πηvr,在流体缓慢流过静止的物体或者物体在流体中运动时，流体内各部分流动的速度不同，存在粘滞阻力。粘滞阻力的大小与物体的运动速度成正比，低雷诺数下流体阻力等于驱动力，从而当磁场和微球磁性固定不变时，粘滞阻力一定，微球机器人的运动速度与粘度成反比[21]。

2.3 运动轨迹控制

微纳机器人基于磁场的控制具有响应快、精度高、组织穿透力强等优点，磁控微球的控制精度可达2 μm。图8所示为控制微球机器人沿着Y轴轨迹，以及“GUET”轨迹运动图，其运动在两侧的偏移量较小(±2 μm)。

图8 微球机器人运动轨迹

导致偏移的原因：1)微球机器人不是完美的球形，在滚动过程中与地面接触点过渡不平滑，从而出现偏移；2)内部的磁性颗粒分布不在质心，所以在滚动过程中会出现运动的不稳定，导致轨迹的偏移；3)图像轨迹追踪存在误差。

2.4 模拟血液环境中运动

人体血液环境的粘度在10～20 mPa·s, 内部还存在各种血细胞如红细胞(6～9.5 μm)、中性粒细胞(10～12 μm)、淋巴细胞(6～20 μm)以及血小板(2～4 μm)等。采用10 μm的单聚苯乙烯小球分散在羧甲基纤维素(carboxylmethyl cellulose, CMC)溶液中模拟人体的血液环境，探究了微球机器人在血液复杂环境中，面对细胞及同等大小障碍物时的控制运动表现。分别在1 mL溶液中加入10,20,30 μL聚苯乙烯(polystyrene, PS)小球分散剂，得到不同PS小球浓度的模拟血液环境。如图9所示，随着模拟细胞浓度的升高，微球机器人的运动速度降低。

图9 不同频率下微球机器人在不同浓度溶液中运动速度

速度下降的原因：根据能量守恒定律，加入的PS小球与微球机器人之间存在碰撞、摩擦，消耗了一部分能量；其次，粒子间的相互作用也阻碍了微球机器人沿直线移动，它会绕障碍物进行运动，这也导致计算出的运动速度减小。

3、结论

利用油包水乳化法制备磁性微球机器人，优化了制备的条件，调整明胶的浓度、搅拌速度、乳化剂的浓度等条件，得到了形态良好、平均粒径均一的磁性微球粒子；并分析了影响微球机器人运动速度的粒子直径、磁场频率、磁场强度、液体粘度等因素；最后，实现了在模拟血液环境中的运动控制，控制精度达到了±2 μm, 大大提高了在人体中向靶向部位递送药物的精准性。

在未来，明胶微球可进一步进行表面加工修饰如结合特定识别蛋白，提升投递的精确性；也可利用纳米(nm)级的粒子制备更小尺度的微球机器人，实现应用场景的进一步推广；实现微球机器人的集群控制，提高治疗的效率；应用性能更好的新材料代替明胶，实现在其他复杂体液环境如酸、碱中的药物递送等。微球机器人的控制准确性、运送高效性以及对生物组织的无损伤性，使它具有广阔的医学应用前景。

参考文献:

[6]许瑞呈,叶思远,尤蓉蓉,等.微流控制备纳米药物载体的研究进展[J].传感器与微系统,2021,40(10):1-4,9.

[8]眭翔,辛改芳.纳米生物传感技术在医疗中的应用[J].传感器与微系统,2021,40(6):1-4,15.

[11]张奇珍,尹明明,余曼丽,等.载药明胶微球剂的制备及应用研究进展[J].农药学学报,2021,23(4):657-667.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(51565008);广西硕士研究生创新项目(YCSW2021187);

文章来源:宋忠义,蒋占四,刘楚等.磁性微球机器人在模拟血液中的运动控制[J].传感器与微系统,2024,43(01):17-20+24.