应激是一个作用于生物系统上的外部事件或条件。在应激作用下，动物通常会消耗自身更多的能量来移除其所带来的负面影响。应激按持续时间的长短可分为几小时至几天的短期应激和持续长达几周甚至几个月以上的长期应激。机体对两种应激的应答方式虽有异同，但都涉及到了体内能量平衡和代谢稳态的改变。

环境温度是畜牧生产中最重要的单一应激因素。持续性的高温能对家畜造成一系列非特异性的生理反应，其所导致的热应激对畜牧业生产有巨大负面影响，其中主要包括阻碍妊娠期胎儿的正常发育、减少哺乳期母畜的产奶量、降低家畜的生长势能等。目前关于热应激影响家畜生长和畜牧业生产的研究主要集中在死亡率和产奶量等生产性能方面，但是对于环境适应学说、环境热应激的发生原理以及热应激对妊娠期胎盘功能、胎儿发育、后天生理代谢的影响和具体机制还未曾有深度的概括。我国作为畜牧生产养殖大国，集约化和高密度养殖方式发展迅速，但全球气候变暖造成一系列极端气候，使我国大部分地区的畜牧业面临环境热应激带来的巨大压力。本文主要围绕环境热应激，针对草食家畜妊娠期的胎盘发育、胎儿生长及其后天代谢健康作出详细介绍和机制分析。

1、环境适应与应激反应

1.1环境适应学说

机体稳态（Homeostasis）通常指各个层面上的各个器官、系统的协调活动，并能共同维持内环境相对稳定的状态[1]。在应激存在的情况下，机体会不断地针对应激，从一个稳态朝另一个稳态转变。1946年Selye首次提出了“异态（Heterostasis）”一词来描述暴露于应激源后实现新的平衡状态的过程[2]。此外，“可变稳态（Rheostasis）”这一概念强调了稳态调节的阈值，而且其可能会随着环境或季节的不同而变化[3]。这些概念指出，应激条件下维持机体内环境的稳态有着一系列的动态变化。

应激适应（Acclimation）是动物对环境中单个应激源的表型反应[4]。在自然条件下很少出现只有一个环境变量随时间的推移而改变的情况。因此，引入环境适应（Acclimatization）来表示动物适应自然环境中多种应激源的过程[4]。但是应激适应和环境适应并不属于进化性适应（Evolutionaryadaptation）。后者更多是指环境所导致的动物表型的变化通过遗传物质传递给下一代的现象。因此，如果去除应激因子，环境适应型动物的表型将恢复到应激发生之前，而进化适应型动物的表型则会持续遗传给下一代[5]。但持续性应激所导致的环境适应也能通过表观因子对遗传信息做出修饰，从而间接造成生产性能降低以及品种退化等问题。

1.2应激反应机理及能量学说

从细胞到整体水平来看，动物在应激反应下都会伴随着生理代谢、行为等多方面的综合性变化[6]。按持续时间的长短，应激反应主要分为短期应激和长期应激。短期应激能够在体内持续几分钟至几天。其机制主要是环境应激因子通过神经的传入通路（Afferentpathways）作用于中枢神经系统的丘脑和下丘脑并刺激大脑皮层，从而进一步激活传出通路（Efferentpathways）使动物体对环境产生应答。短期应激主要由自主神经系统刺激儿茶酚胺和糖皮质激素等应激激素的分泌，从而影响体内的正常代谢和相关转录调控因子。而长期应激主要是通过驱动肾上腺等内分泌系统，改变组织对稳态信号的敏感性从而在生理上对环境做出一种新的适应[7]。

能对生物系统造成应激反应的环境因子称为应激源。其主要包括气候、环境温度、海拔高度、饲养管理条件、环境污染和疾病等（表1）。从能量的角度分析，应激源的出现会影响机体正常的能量代谢和能量分配。处于应激状态的家畜食欲可能会减少（如高温、分娩、免疫应激），也可能会增加（如怀孕、哺乳、寒冷）；同时机体的能量消耗可能会降低（如禁食和发热），也可能会增加（如妊娠泌乳、寒冷、免疫应激），动物通过消耗更多的能量以达到自身功能的稳态，这些消耗的能量往往来源于机体的净能量。此外，能量的分配总是优先供应于重要器官（如大脑、心脏等），以维持生存最基本的需要。由此可见，在净能量亏盈或者总能量出现分配紊乱的时候，机体的其他组织（如肝脏、脂肪、肌肉）在能量分配层面就会做出妥协让步，造成其生长发育和生理功能的改变。

表1主要环境应激源分类及应激反应特征[6,7,8,9]

1.3环境热应激

在环境应激中，温度是最重要的因素。凡属恒温动物，身体都存在一个体温舒适区称为等热点。当环境温度超出等热点时，如果体温调节不能实现正常的生理调节，就会出现热应激，从而导致一系列生理、病理上的不良反应，如采食量下降、代谢率提高、体温升高、繁殖性能下降、甚至休克死亡[10]。特别是高温引起的环境热应激能使动物机体在该环境中做出一系列非特异性生理反应。其主要发生经过表现为惊恐反应、适应阶段以及衰竭阶段[11,12]。在畜牧生产中，环境热应激对家畜的影响程度一般采用温湿度指数（Temperaturehumidityindex,THI）来表示。其主要划分为无热应激（THI<70）、轻度热应激（70≤THI<80）、中度热应激（80≤THI<90）和严重热应激（THI≥90)[13]。

2、妊娠期环境热应激对胎盘功能和胎儿生长的影响

在妊娠期间，环境热应激能作用于胎盘，从而阻碍胎儿在子宫内的生长发育，进一步损害其后天的生长势能和代谢健康。针对于胎儿宫内发育研究的实验动物模型来说，羊是较为优秀的实验动物模型。它与其他常用实验动物模型相比，在宫内发育期间胎儿的器官分化和生理功能比小鼠和大鼠更接近于其他大型哺乳动物[14]；有比灵长类动物（恒河猴、黑猩猩等）或其他大型家畜（牛、马、猪等）更容易操作的特点[15]。因此，本文中热应激对胎盘功能和胎儿生长的影响介绍主要集中在以羊为模式动物的研究上。

2.1热应激影响胎盘发育并降低胎盘功能

胎盘作为一种选择性屏障，主要利用血液循环交换方式从母体向胎儿输送氧气和营养物质；并且它作为一种内分泌器官，也能通过分泌生长因子支持胎儿的发育和生长[16]。根据形态和绒毛的分布，家畜胎盘可分为弥散型胎盘（如猪、马）、子叶型胎盘（如羊、牛等反刍动物）、带状胎盘（如猫、犬）和盘状胎盘（如鼠、兔）。在子叶型胎盘中，胎儿子叶（Cotyledon）和母体子宫阜（Caruncle）结合形成胎盘突（Placentome），成为母体和胎儿发生物质交换的场所。因此，胎盘所含血管的总表面积（胎盘的数量、重量、大小等）决定了胎盘在母胎血液交换中的效率。

持续性环境热应激会直接影响家畜胎盘的发育，导致胎盘质量下降和缺氧，并且其应激强度、持续时间、妊娠阶段等多种因素共同决定了胎盘发育情况。实验动物建模通常采用的环境条件是在30%相对湿度，白天40℃、晚上35℃的温度。以羊为例，妊娠前1/3时期为胎盘最快生长期。此期间施加的热应激最早在妊娠中期就能观察到胎盘质量的下降[17]，足月时胎盘质量甚至可能降低66%[18]。除此之外，在胎盘生长顶峰后施加热应激也会导致胎盘和胎儿重量减小[19]。

热应激导致的胎盘重量减少的主要原因是胎盘突大小的降低而不是数量的减少[17,18]。因此，胎盘突缩小就进一步降低了参与营养交换的血管密度、血管面积和血流量，从而降低胎盘效率。此外，热应激能导致血管内皮细胞生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）在胎盘中的表达量出现紊乱[20]。电镜照片也进一步证实，热应激作用下的胎盘血管出现更多的无规则卷曲和盘绕，从形态学的角度提供了胎盘交换效率下降的证据[20]。

妊娠期母体的氧气、葡萄糖、氨基酸等营养物质分别经自由扩散、协助运输和主动运输等方式通过胎盘输送到胎儿。由于胎盘质量变小和底物渗透性降低，首当其冲的就是降低了上述营养物质在胎盘中的运输效率[20,21]。即使在母羊血氧含量正常的情况下，热应激胎羊在90%妊娠期时的血氧含量仍会低于对照组50%[22]。除此之外，胎羊通过胎盘摄取母体葡萄糖的效率也下降50%。与之相关的3种葡萄糖转运体（Glucosetransporter1/3/8）在热应激胎盘中的表达量都低于正常水平[23]。对于大多数氨基酸来说，胎儿成长过程中血液中的氨基酸浓度大于母体中氨基酸浓度，因此它们必须克服其浓度梯度通过主动转运的方式穿过胎盘。热应激不仅影响胎盘质量、交换表面积，还能导致转运蛋白的减少，严重情况下胎羊从母体中摄取氨基酸的整体效率会下降23%[24]。同时，胎儿的氧气和营养需求会随着生长的增长而增加，最终超过受损的胎盘向胎儿输送氧气和营养的能力，造成低氧血症和低血糖等慢性症状，并在妊娠的中后期逐渐加重。胎盘效率低下所诱导的营养不良而引起胎儿适应性反应，进一步导致胎儿外周组织和器官的正常生理功能改变。

2.2胎盘效率低下所诱导胎儿的适应性反应

由于热应激引起的胎盘效率低下，机体需要把本已匮乏的营养集中到更重要的器官，以尽可能地提高胎儿在宫内发育期间的存活率。正常的胎羊在宫内自身不会产生葡萄糖[25]，而糖异生通路通常只在分娩后由儿茶酚胺和糖皮质激素的分泌激活[26]。但热应激所导致的应激激素能持续地刺激胎儿的糖异生通路[21]。而胎儿糖异生的主要底物来源是已经出现不足的氨基酸，这样就进一步阻碍了肌肉等外周组织的发育。对低血糖胎羊的研究发现，葡萄糖转运子1在大脑中上调并在肝脏中下调，从而证实了低血糖的情况下大脑优先摄取葡萄糖[27]。另一方面，高浓度儿茶酚胺也能抑制胰岛β细胞的分泌功能[28]。持续性的低胰岛素血症（Hypoinsulinemia）能改变葡萄糖在体内的正常分配，使葡萄糖更多地转移到较少依赖于胰岛素功能的组织和器官，如大脑和神经系统。因此，依赖胰岛素获取葡萄糖的肌肉等组织就会出现在发育上的妥协。除此之外，胰岛素也是胎儿发育过程中非常重要的生长激素之一，其浓度水平持续性低下会进一步阻碍胎儿在宫内的整体发育。除了上下调葡萄糖转运子并调节胰岛素分泌有利于神经元组织发育外，流向大脑和心脏的血流量也在增加，而流向其他组织和内脏器官的血流量则变得有限。在热应激胎羊中，大脑和心脏的血流量分别增加了50%和8%，同时肝脏、肺、小肠、胰腺和脂肪组织的血流量则明显减少[29]。综上所述，胎盘效率低下所引起的胎儿缺氧、低血糖和低胰岛素血症能导致胎儿在营养不良的宫内环境中出现适应性反应。虽然这一系列反应能在能量有限的宫内环境中更好地维持重要器官的功能来提高胎儿的存活率，但由于对外周组织在发育和功能上做出的妥协，这为动物在后天生长过程中带来更大的代谢疾病风险。

2.3妊娠期热应激下的胎儿生长情况

胎儿生长不对称和胎儿体重降低是妊娠期热应激对胎儿主要的影响。胎盘功能降低导致胎儿营养不足，从而抑制了肌肉、内脏器官、颅骨以及骨骼的正常生长，但大脑、神经组织、心脏等重要器官却能得到相对的适应性能量补偿[20]，以致胎儿在宫内生长不对称，器官的重量大小比例失调。热应激组和对照组胎儿的超声波数据显示，各器官的生物统计学差异出现在妊娠中期后，并继续分化。热应激组胎儿腹围、股骨和胫骨长度增长率在妊娠中期开始减少，而颅骨围长在妊娠晚期开始前减少[30]。此外，在妊娠中期开始时，热应激组和对照组胎儿的平均体重没有差异，但在妊娠中期结束时热应激组胎儿平均体重降低了25%[20]。并且到妊娠晚期时，胎儿体重增长受到近50%的限制[31]。妊娠期环境热应激不仅影响胎儿生长，并且对新生仔畜存活及其后天代谢健康也有负面影响。

3、妊娠期环境热应激对新生仔畜及其后天生长的影响

由于宫内发育受抑制，环境热应激会进一步造成新生仔畜初生体重降低。有研究表明，热应激作用的初生山羊体重降低了24%[32]；而在绵羊中，这个下降值可能高达50%[18]。在正常生产管理条件下，初生重较低的新生仔畜死亡率更高，并且更容易在断奶前患病。在初生体重不足1kg的仔猪中，11%是死胎，其中17%在24h内死亡；当初生体重低于0.6kg时，这一比例分别上升到24%和33%[33]。

家畜的初生体重会直接影响到断奶和屠宰时的体重。初生体重低的新生仔畜可能在几周后具有接近或甚至等于正常初生体重的新生仔畜的生长能力，这在很大程度上是由于宫内发育时期对低营养环境适应性的持续。但在断奶或屠宰时，受应激的后代无法克服在组织和器官上代谢功能的不可逆缺陷。初生体重低于1kg的仔猪生长速率较低，而出生时体重每增加100g，断奶时体重则增加约400g[33]。在绵羊中，胎儿生长受限也降低了整个断奶期的日增重[34]。

低初生重羔羊倾向于表现出一种追赶生长模式，即脂肪相对于肌肉比例增加，且饲料利用率降低[34]。研究结果表明，热应激诱导的宫内生长受限羔羊在后天对葡萄糖的反应中表现出胰岛素敏感性和胰岛素分泌增加的情况。此外，在胎儿生长受限后，羔羊体内葡萄糖和空腹胰岛素分配指数增加，并与初生体重呈负相关[35]。这意味着初生体重低的后代能更高效地吸收葡萄糖。假设低初生体重羔羊干物质摄入水平正常或升高，这就解释了其生长速度加快的原因。但因为摄入量超过维持和生长所需的总能量，多余的葡萄糖更容易被转化为脂肪，增加了这些羔羊的内脏脂肪，降低了生产效能[35]。

环境热应激诱导的胎儿生长受限的其他后果会延续到成年期。例如宫内生长受限后，雄性和雌性的生殖性能都会受到影响。在年轻公羊中，热应激会导致青春期推迟5周，青春期后的睾酮浓度降低和睾丸体积缩小，睾酮的季节性增加推迟，并且在较低的浓度时达到峰值；而在母羊中，胎儿生长受限会减少卵巢静息池中的卵泡数量，并导致垂体中促性腺激素的异常表达。这些动物不仅生育能力降低，而且生理上的变化也会通过表观遗传修饰进一步影响原始生殖细胞，并造成品种的退化[36]。这些数据表明，环境热应激除了直接影响新生仔畜的代谢健康之外，还会间接造成其后天生殖性能下降，影响家畜的生育和繁殖能力。

4、总结

随着集约化和高密度养殖方式的迅速发展，全球气候变暖，极端气候出现频率和强度的增加，环境热应激对我国大部分地区的畜牧业带来的压力越来越大。持续性的环境热应激能对家畜造成一系列非特异性的生理反应。对于妊娠期的家畜，热应激会影响并降低母体胎盘的正常功能，从而抑制胎儿生长，降低后天生长势能，甚至进一步影响家畜的繁殖性能。因此，充分研究热应激对家畜胎盘功能和胎儿生长的影响机制，对缓解环境热应激对畜牧业带来的危害具有重要的理论价值和实际意义。

参考文献：

[1]张铭.稳态应激——变化的稳态[J].生理科学进展,2015,46(4):269-272.

[9]李富宽,杨燕,王慧,等.热应激对绵羊行为及生理的影响[J].中国农业大学学报,2018,23(2):43-49.

[10]郭亮,张敏红.热应激影响家畜繁殖机能的机理及其调控研究进展[J].中国畜牧兽医,2008(9):119-122.

[11]郑洋.母猪热应激的发病机理､临床症状及综合防治[J].现代畜牧科技,2016(12):133.

[12]邹胜龙,冯定远.动物热应激机理及其研究进展[J].广东饲料,2000(4):20-23.

[13]刘嘉莉,窦金焕,胡丽蓉,等.热应激对奶牛生理和免疫功能的影响及其机理[J].中国畜牧兽医,2018,45(1):263-270.

[16]韩思杨,秦欣然,薛春然,等.胎盘发育机制的研究进展[J].国际妇产科学杂志,2019(3):1-5.

杨丁凡,楼鹏,张然,陈小川.环境热应激对家畜胎盘和胎儿影响的研究进展[J].中国草食动物科学,2020,40(05):56-60.

基金:国家自然科学基金(31602021)