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新型冠状病毒感染相关视网膜病变的小型病例研究

2024-05-30 119 上传者：管理员

摘要：目的:观察新冠肺炎(COVID-19)相关视网膜病变患眼的多模式影像特征，探讨相关发病危险因素，并分析治疗和预后结果。方法:选取2022-12-13/2023-01-13在天津医科大学总医院确诊的COVID-19相关视网膜病变患者7例7眼。纳入患者均行眼底彩照、红外眼底照相(IR)、频域光相干断层扫描(SD-OCT)、眼底自发荧光(FAF)等眼科检查和血清学检查。结果:纳入患者中，视网膜中央静脉阻塞(CRVO)2例2眼表现与既往CRVO不同，患者均为青年，视网膜出血呈中心白点状的类圆形、梭形出血斑，其中1例1眼半侧视网膜静脉阻塞(HRVO)患者血管性血友病因子抗原(vWF:Ag)水平升高(161.8%),另1例1眼CRVO患者狼疮抗凝物试验(+);多发性一过性白点综合征(MEWDS)2例2眼，FAF示后极部散在圆点样高自发荧光，给予激素治疗后预后良好；急性黄斑神经视网膜病变(AMN)3例3眼，IR示黄斑旁边界清楚的低反射病灶，SD-OCT示外核层(ONL)、外界膜(ELM)高信号，EZ/IZ信号断裂，预后良好。结论:COVID-19可能引发炎症风暴，累及视网膜各层组织及血管，导致视网膜多种病变的发生，激素治疗可能有效，多预后良好，其中CRVO眼底出血可见Roth斑，狼疮抗凝物和vWF:Ag增高可能是COVID-19后易发CRVO的危险因素。

关键词：
COVID-19
多发性一过性白点综合征
急性黄斑神经视网膜病变
新型冠状病毒肺炎
视网膜中央静脉阻塞
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严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引发的新冠肺炎(COVID-19)传播途径主要为呼吸道，严重者可致全身多器官衰竭甚至死亡[1]。COVID-19相关眼部疾病，既往以结膜炎报道较多[2,3]。随着对COVID-19相关眼部疾病的认识，国内外也有COVID-19相关视网膜病变的报道[4,5,6]。但以往多是个案报道，关于COVID-19相关视网膜病变的危险因素、治疗等少有报道。本研究回顾性分析COVID-19相关视网膜病变患者的临床和多模式影像特征，探讨相关危险因素，并分析治疗和预后，为临床诊断、预防及治疗提供参考，现报道如下。

1、对象和方法

1.1对象

选取2022-12-13/2023-01-13在天津医科大学总医院确诊的COVID-19相关视网膜病变患者7例7眼。纳入标准：(1)符合COVID-19临床诊断标准[7],即发病前14 d接触过确诊病例或聚集性发病，具有发热和(或)呼吸道症状等，SARS-CoV-2核酸或抗原检测阳性；(2)主诉视力下降或视物暗影遮挡感；(3)既往无眼部疾病史、外伤史、手术史。排除既往有其他系统性疾病及家族遗传病病史者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》,经天津医科大学总医院伦理委员会批准。所有患者均对相关治疗方案知情同意。

1.2方法

纳入患者均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、红外眼底照相(IR)、频域光相干断层扫描(SD-OCT)、眼底自发荧光(FAF)、眼底荧光素血管造影(FFA)、吲哚菁绿血管造影(ICGA)等眼科检查，同时行狼疮抗凝物试验、抗核抗体、血管性血友病因子抗原(vWF:Ag)、蛋白C活性、游离蛋白S含量、C-反应蛋白、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、血清D-二聚体检测等血清学检查。

2、结果

2.1基本情况

纳入患者7例7眼，其中男3例，女4例，均为单眼发病；年龄24-45(中位数35)岁；视网膜中央静脉阻塞(CRVO)2眼[其中半侧视网膜静脉阻塞(HRVO)1眼],多发性一过性白点综合征(MEWDS)2眼，急性黄斑神经视网膜病变(AMN)3眼；确诊COVID-19至出现眼部症状时间为1-6 d; 出现眼部症状至就诊的时间为7-20 d。所有患者均诉单眼视力下降或视物暗影遮挡，首次就诊BCVA为0.02-1.0(中位数0.5),见表1。

2.2病例分析

病例1,临床诊断为HRVO,眼底彩照示拱环区颞侧可见类圆形出血斑及颞下分支血管旁梭形出血斑，中心呈白色，上方静脉引流区域散在线状、点片状出血；FFA示视盘边界欠清，上半静脉充盈迟缓，迂曲扩张，管壁着染、渗漏；SD-OCT示内核层(INL)至外核层(ONL)可见点状高反射信号，黄斑区无水肿；给予口服复方血栓通胶囊(1.5g TID)治疗，2 wk后中心呈白点状视网膜出血基本吸收，黄斑区未出现囊样水肿(图1);vWF:Ag测定为161.8%(正常值61.3%-152.6%)。

病例2,临床诊断为CRVO,眼底彩照示视网膜可见数个类圆形出血斑，中心呈白色，全视网膜多发散在片状出血；FFA示动静脉充盈迟缓，动脉可见充盈前锋，静脉迂曲，管壁着染、渗漏，周边视网膜可见大片无灌注区；SD-OCT示中心凹神经上皮下可见液性暗区，内层可见点状高反射信号；口服糖皮质激素醋酸泼尼松片(0.5 mg/kg)和复方血栓通胶囊(1.5 g, TID)治疗2 wk后，中心白点状视网膜出血基本吸收，SD-OCT示视网膜下液基本吸收，黄斑区视网膜出现萎缩变薄，4 wk后视网膜多处出血明显吸收(图2);BCVA从0.02提高至0.06;狼疮抗凝物试验(+)。

病例3、4,临床诊断为MEWDS,FAF示后极部散在圆点样高荧光，部分荧光融合成片；FFA示早期病灶处可见绒球样高荧光病灶，边界模糊，视盘周围分布较密集、部分融合成片，晚期强荧光病灶，融合成片；ICGA示早期脉络膜背景荧光正常，晚期后极部散在斑片状低荧光病灶，大小不等，边界不清，部分病灶融合；SD-OCT示病变部位EZ/IZ信号紊乱、缺失；2例患者均口服糖皮质激素醋酸泼尼松片(0.5 mg/kg),约治疗8 wk后SD-OCT示EZ/IZ恢复正常，10 wk后FAF示高荧光基本消退(图3)。

病例5,临床诊断为AMN,眼底彩照示中心凹区“地图状”红褐色病灶；IR示中心凹区形状不规则边界清楚的低反射病灶；SD-OCT示黄斑区视网膜ONL、ELM高反射灶，EZ/IZ局部信号断裂；未予特殊治疗，2 wk后IR示中心凹低反射病灶范围略扩大，SD-OCT示ONL、ELM高反射灶明显减轻，EZ/IZ信号缺失范围略扩大(图4)。

病例6,临床诊断为AMN,眼底彩照示中心凹旁片状红褐色病灶；IR示中心凹旁形状不规则边界清楚的低反射病灶；SD-OCT示黄斑区视网膜外丛状层(OPL)、ONL、ELM高反射灶，EZ/IZ局部信号断裂；未予特殊治疗，2 wk后SD-OCT示OPL至ELM高反射灶明显减轻，EZ/IZ信号缺失范围略扩大(图5)。

病例7,临床诊断为AMN,眼底彩照示中心凹旁“舌形”红褐色病灶；IR示中心凹旁“舌形”边界清楚的低反射病灶；SD-OCT示EZ/IZ局部信号断裂(图6)。

表1 纳入患者的临床资料

图1 病例1影像学检查

图2 病例2影像学检查

3、讨论

本研究纳入患者均为单眼发病，中位年龄35岁，既往无眼部疾病史，均有COVID-19及发热病史，SARS-CoV-2核酸或抗原检测阳性，其他全身病史均为阴性，因此COVID-19可能为其诱因。COVID-19后可能出现多种眼底疾病，包括AMN、CRVO、MEWDS。

本研究纳入患者中，CRVO患者2例2眼，眼底检查发现视网膜散在类圆形、梭形出血斑，中心呈白色，这种中心白点出血斑称为“Roth斑”,既往文献报道这种出血多出现在感染性心内膜炎、血液性疾病、系统性红斑狼疮等全身疾病合并的视网膜出血中[8,9,10]。COVID-19爆发流行期间，Ashkenazy等[4]对COVID-19后发生CRVO的患者12例进行了回顾性研究，可见眼底图像沿静脉引流区多发散在点片状出血，部分出血为中心白点出血斑。由此推测COVID-19相关CRVO出现Roth斑可能为病毒感染介导的视网膜毛细血管内皮细胞功能障碍，发生毛细血管破裂，并使纤维蛋白血小板异常聚集，提示视网膜检查发现Roth斑后，需排除病毒感染，以预防可能的眼部和全身并发症。COVID-19相关视网膜静脉阻塞(RVO)可能致病机制为凝血异常及血栓事件，而其高凝状态与纤容途径、细胞因子风暴、病毒介导的血管内皮损伤有关[11,12,13,14,15],Roth斑的发病机制可能是内皮细胞功能障碍发生视网膜毛细血管破裂和视网膜内出血，组织学检查显示，Roth斑的白色中心为纤维蛋白血小板聚集形成的栓塞[16]。本研究中，1例HRVO患者vWF:Ag高于正常值，也有报道重症监护室的 COVID-19患者血中vWF水平比非重症监护室的COVID-19患者明显增高[17],表明COVID-19可能导致人体内vWF水平增高。vWF主要由血管内皮细胞分泌，在内皮细胞受刺激或损伤时，机体处于应激状态，血浆vWF水平升高，促进血小板凝集和黏附在胶原纤维上，促进血栓形成。Li等[18]研究也发现，SARS-CoV-2感染后可促进vWF分泌，并通过与细胞骨架相关蛋白4(cytoskeleton-associated protein 4,CKAP4)结合，促进血栓形成。本研究中，另1例CRVO患者狼疮抗凝物试验阳性，以往也有类似个案报道[19]。狼疮抗凝物是一组不同种类的免疫球蛋白，作为抗磷脂抗体家族成员之一，在体内可干扰凝血酶原活性，促进血栓形成[20,21]。因此推测COVID-19诱发机体vWF水平升高，狼疮抗凝物形成，可能是发生CRVO的危险因素，由于本研究病例数有限还有待进一步研究证实。

图3 病例3和4影像学检查

图4 病例5影像学检查

图5 病例6影像学检查

图6 病例7影像学检查

普遍认为MEWDS属于自限性疾病，一般无需特殊治疗[22]。COVID-19流行期间，国内外先后出现COVID-19后发生MEWDS的报道[23,24],本研究2例MEWDS患者FAF示后极部散在圆点样高自发荧光，ICGA示晚期低荧光病灶，SD-OCT示病变部位EZ/IZ信号紊乱、缺失，与既往报道表现一致。MEWDS的发病机制截止目前仍未明确，有学者认为MEWDS是一种免疫性反应[25],也有研究支持炎症相关学说[26]。既往有COVID-19并发MEWDS致视力丧失的病例报道[27],给予糖皮质激素治疗后视力部分恢复。本研究中2例MEWDS患者给予糖皮质激素治疗8 wk后SD-OCT示EZ/IZ恢复正常，10 wk后FAF示高荧光基本消退，BCVA均显著提高。这也提示，对于COVID-19并发MEWDS发生严重视力下降的患者，尽早给予糖皮质激素治疗可能对视力改善有益。本研究为回顾性分析，样本量小，对于COVID-19后发生MEWDS的治疗及预后，期待以后的研究中比较糖皮质激素使用与否的预后差异。

AMN是一种少见的视网膜外层结构受损的眼底病变，COVID-19流行期间AMN发生率增加，Azar等[28]认为，这一现象提示COVID-19可能是AMN的病因之一。本研究中3例AMN患者，眼底表现基本相似，可见黄斑区红褐色病灶，首次就诊SD-OCT示OPL、ONL、ELM高反射灶，EZ/IZ可见局部信号断裂，2 wk后复查SD-OCT示OPL、ONL、ELM高反射灶明显减轻，EZ/IZ信号缺失范围略扩大，与Fawzi等[29]描述的病理过程基本相似。同时IR显示的低反射病灶范围与SD-OCT显示的EZ/IZ缺失范围相对应，可见IR主要反映光感受器细胞外节损伤的范围，这与既往报道[6]相一致。目前COVID-19相关AMN发病机制尚不明确，有学者发现，COVID-19可引发炎症以及高凝状态，导致免疫反应过度、细胞因子风暴、内皮损伤及血栓发生，从而导致全身血管损伤及视网膜毛细血管缺血，从而表现出AMN的临床改变[30,31]。目前COVID-19相关AMN尚无明确治疗方法。既往曾有COVID-19致AMN的报道[32],并给予口服糖皮质激素治疗后病情好转。本研究中3例AMN患者病灶位于中心凹旁，BCVA下降不明显均未予特殊治疗，2 wk后SD-OCT示OPL至ELM高反射灶明显减轻。本研究随访时间较短，关于COVID-19相关AMN的治疗和预后还需更大样本量、更长时间进一步研究和探讨。

本研究提示，COVID-19可能引发炎症风暴，并可能累及视网膜各层组织及血管，导致视网膜多种病变发生，包括AMN、CRVO、MEWDS。AMN、MEWDS影像特征与以往报道[6,23,24,29]基本一致，但2例CRVO眼底彩照均可见Roth斑，与典型CRVO出血特点不同；同时7例患者均进行了凝血相关指标检测，其中2例CRVO患者检测出狼疮抗凝物阳性、vWF增高，余患者均未见异常，所以狼疮抗凝物阳性、vWF增高可能会增加发生CRVO的风险。此外，部分患者给予口服糖皮质激素治疗，提示有效，多预后良好，因此推测糖皮质激素治疗COVID-19相关视网膜病变可能改善患者的预后。本研究不足之处是样本量小，后续研究需扩大样本量，或结合基础研究评估该结论。

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基金资助:京津冀基础研究合作专项(No.20JCZXJC00180);2022年度河北省医学科学研究课题计划(No.20220187)~~;

文章来源:杨馥宇,刘胜男,陈松,等.新型冠状病毒感染相关视网膜病变的小型病例研究[J].国际眼科杂志,2024,24(06):994-999.