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盐酸氮?斯汀鼻喷雾剂仿制药与原研药喷雾特性的比较研究

2024-06-20 278 上传者：管理员

摘要：目的研究盐酸氮?斯汀鼻喷雾剂原研药与仿制药的粒径分布、喷雾形态、喷雾模式，并评价两者喷雾特性的一致性。方法采用激光粒度仪测定雾滴粒径分布，SprayVIEW激光成像系统研究喷雾模式和喷雾形态。结果原研药和仿制药在检测距离为6 cm处的椭圆度分别为：(1.152±0.052)、(1.306±0.049)，喷雾面积分别为(490.3±43.6)mm2、(365.6±55.5)mm2，喷雾角度分别为(25.5±1.9)°、(22.4±1.0)°，雾滴粒径分布D50分别为(45.01±1.81)μm、(57.39±3.39)μm，D90分别为(81.93±6.83)μm、(146.47±14.05)μm，仿制药的喷雾特性与原研药比较差异具有统计学意义(P<0.05)。结论　盐酸氮?斯汀鼻喷雾剂原研药具有良好的喷雾特性，仿制药与原研药存在差异性。

关键词：
一致性
喷雾形态
喷雾模式
盐酸氮?斯汀鼻喷雾剂
粒径分布
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鼻喷雾剂是一种利用给药装置将药物运送至鼻腔黏膜进而发挥局部或全身治疗作用的剂型，属于一种药械组合产品。与其他给药方式相比，具有能够直接作用于鼻腔黏膜，起效快且毒副作用小；无首过效应以及肠道降解效应，生物利用度高；使用方便，患者顺应性强；可使药物跨过血脑屏障在脑内发挥作用等优势[1,2,3]。

鼻喷雾剂由于给药剂量小，多应用于局部给药，常规的体内生物等效性试验难以准确地进行一致性评价，需要结合一定的体外研究。美国食品药品监督管理局(FDA)在《局部作用鼻气雾剂和鼻喷雾剂的生物利用度及生物等效性试验指南》草案[4]及《特定药物的生物等效性指导原则》[5,6]中均建议等效性试验时进行体外研究，其中喷雾特性是重点。另外质量控制方面，美国药典(USP)也将喷雾特性列入质量标准中[7,8,9]。目前国内的体外研究主要集中在理化性质，递送均一性，递送总量等方面[10]，尚未将雾滴粒径分布、喷雾模式及喷雾形态等喷雾特性作为评价目标。

盐酸氮䓬斯汀为H1受体拮抗剂，具有很强的抗过敏和抗炎作用，其鼻喷雾剂是治疗过敏性鼻炎的一线药物[11,12]。本研究以盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂为研究对象，对其原研药和仿制药的喷雾特性进行测定，以期为鼻喷雾剂的质量控制和一致性研究提供参考。

1、材料

1.1 仪器

SprayVIEW激光成像系统(含ProverisVereo自动触发器)(美国Proveris公司)，HELOS-RODOS激光粒度仪(含SPRAYER分散系统和Kraftaktuator自动触发器)(德国Sympatec公司)，HAAKE MARSⅢ流变仪(德国ThermoFisher Scientific公司)。

1.2 试药

原研药：盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂(MEDA Pharma GmbH&Co.KG，规格：10 mg/10 mL；每喷含药0.14 mg，60喷；批号：F2202873、F2300990、F2203467)，仿制药：盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂(国内某厂，规格：10 mg/10 mL；每喷含药0.07 mg，140喷；批号：220907、220908、221001)。

2、方法与结果

2.1 雾滴粒径分布

2.1.1 测量方法

雾滴粒径的分布影响鼻喷雾剂的有效性和安全性，粒径过小(<10 μm)则药物可能被吸入肺中引起安全性问题，粒径过大(>120 μm)则药物主要沉积于鼻前庭，不能到达药用部位[2,13]。主要的测定参数为D10、D50、D90、分布跨度(Span)[(D90-D10)/D50]及小于10 μm喷雾液滴所占的百分比。

采用HELOS-RODOS激光粒度仪，将鼻喷雾剂弃去前5喷，用第6～8喷校正喷雾行程，测试第9～11喷。触发力启动时间为0.2 s，维持时间为0.1 s，镜头参数为4.5～875 μm，触发力为50 N，于3 cm和6 cm处测试。

2.1.2 测量结果

原研药和仿制药各取3个批次，每个批次各取3瓶，平行测试3喷。具体结果见表1、典型图谱如图1所示。由表1可知，原研药和仿制药小于10 μm喷雾液滴数占百分比均小于3.0%，说明至少97.0%的喷雾液滴大于10 μm，根据《中国药典》2020年版对鼻用制剂的要求，鼻喷雾剂喷出的雾滴粒子绝大多数应大于10 μm[10]，原研药和仿制药均符合药典的规定。相关研究报道[13]，D50的推荐范围为30～120 μm，表1数据显示，在3 cm和6 cm检测距离下，原研药和仿制药的D50均在推荐范围内。但在累积分布D90水平上，仿制药的雾滴粒径明显大于原研药，图1结果显示，仿制药约有20%的雾滴粒径在120 μm以上，而原研药的仅约3%，说明仿制药的大粒径雾滴较多，可能会使部分药液沉积在鼻前庭，降低疗效。Dayal等[14]的研究表明，影响雾滴粒径的主要因素有制剂的黏度、喷雾泵、驱动装置等，在这些因素中黏度的影响最大，其次是喷雾泵。随着制剂黏度的增加，雾滴粒径也随之增加，且D90的增加趋势最为明显。喷雾泵的直径、形状和长度会影响液体的压缩力、摩擦力和喷射速度等，进而影响其液滴粒径。本研究中原研药和仿制药的黏度分别为2.4 mPa·s、3.3 mPa·s，仿制药雾滴粒径较大，可能与处方黏度较大有关，可以通过调节处方中各成分的占比，例如降低增稠剂的比例，降低雾滴粒径。Span作为雾滴粒径分布宽度的指标，可用于评价喷雾剂的质量。较大的跨度值预示着药液的表面张力较高或喷雾装置的分散效率较低，因此可利用分布跨度优化制剂。本研究中，与原研药相比，仿制药的Span较大。表1的数据显示，检测距离3 cm处的D10、D50、D90均大于 6 cm处的D10、D50、D90，这一现象与Dayal等[14]的研究结果趋势一致，原因可能是随着检测距离的增加，部分粒径较大的雾滴发生沉降，从测量区溢出，从而导致测定的数值减小。

图1 盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂雾滴粒径分布(6 cm)

2.2 喷雾模式

2.2.1 测量方法

喷雾模式是以触发器孔口作为喷雾起始点，在距离起始点固定距离处对喷雾水平横断面进行测量，主要测量参数为横断面轮廓内最长轴(Dmax)、最短轴(Dmin)、椭圆度及喷雾面积。其中，椭圆度公式为：椭圆度=Dmax/Dmin。椭圆度越接近于1，喷雾形状就越接近于圆形，喷雾分布的均匀性就更好。喷雾面积用来描述喷雾的轮廓周长。

表1 盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂雾滴粒径分布测定结果

参考FDA发布的《局部作用鼻气雾剂和鼻喷雾剂的生物利用度及生物等效性试验指南》[4]草案，为区分原研药和仿制药的喷雾能力，需在喷嘴距离激光束3～7 cm处选择两个位置进行测量，两个位置之间的间隔不小于3 cm。调整高清照相机的位置，使喷雾面积占整个成像面积的比例不小于5%，以保证测量的可靠性。

使用ProverisVereo自动触发器和SprayVIEW激光成像系统，在3 cm和6 cm处分别测定原研药和仿制药的椭圆度、喷雾面积，实验参数见表2。

表2 喷雾模式和喷雾形态的实验参数

2.2.2 测量结果

原研药和仿制药各取3个批次，每个批次各取3瓶，每瓶弃去前5喷，平行测试3喷，具体结果见表3，典型图谱如图2～3所示。另各取原研药和仿制药一瓶，连续测量10喷，作为精密度结果。原研药和仿制药椭圆度RSD在3 cm处分别为1.7%和2.7%，在6 cm处分别为3.1%和5.3%，喷雾面积RSD在3 cm处分别为3.6%和5.2%，在6 cm处分别为1.7%和8.9%。图2、3显示两种鼻喷雾剂的重心(长径与短径的交点)都落在喷雾面积的内部，喷雾横截面都接近圆形，未出现异形，说明原研药和仿制药喷雾形状都较规则。由表3的数据可知，原研药的椭圆度小于仿制药(P<0.05)，原研药的喷雾分布更均匀。目前各国药品标准均没有强制要求椭圆度的范围，美国药典要求检验机构按照厂家提供的喷雾模式测定方法进行检查[8]，应满足厂家标准的要求(例如长轴不能大于X毫米，椭圆度范围应在1.00至1.30)。Chauhan等[15]的研究显示椭圆度主要与产品的喷嘴形状有关，可以通过把控喷雾装置的质量来提高喷雾的均匀性。表3数据显示原研药的喷雾面积显著大于仿制药，相关的研究表明，喷雾面积一般与产品的喷雾泵类型以及黏度有关，Dayal等[14]的研究表明高黏度泵、倒立泵等产生的喷雾面积会远大于其他泵。Trows等[13]的研究表明黏度越大，喷雾面积越小。本研究中，仿制药黏度大于原研药，喷雾面积变化趋势和已有报道一致。精密度结果显示仿制药的RSD明显大于原研药，尤其是6 cm处，原因可能是仿制药的黏度较大，喷雾角度较小，在6 cm处雾滴融合较多，形成的大雾滴可能在6 cm前沉降，进而导致仿制药在6 cm处峰面积差异较大。综上，仿制药可以通过选择相适的喷雾泵，把控喷雾装置的质量以及优化处方黏度，以期达到原研药的质量。

2.3 喷雾形态

2.3.1 测量方法

喷雾形态是在距离起始点固定距离处对喷雾垂直纵断面进行测量，主要测量参数为喷雾角度及喷雾宽度。为了和喷雾模式的数据相互补充，喷雾形态的测定距离一般与喷雾模式相同，区别是喷雾形态仅需在一个位置进行测定，根据FDA指导原则推荐，一般选择较远的距离(6 cm)，测量方法参数见表2。

2.3.2 测量结果

参照喷雾模式的方法测定喷雾形态，具体结果见表4，典型图谱见图4。结果显示，原研药的喷雾角度和喷雾宽度略大于仿制药，其变化趋势及影响因素一般与喷雾面积相同，黏度越大，喷雾角度越小。相关的研究表明[2]，喷雾角度越小，制剂越容易穿过鼻前庭和中庭，增加其在呼吸区的沉积。但在Wingrove等[16]的研究中，具有更小喷雾角度的鼻喷雾装置，由于分散效率低，形成的液滴较大，在鼻前庭沉积较多。故制剂需要根据药用部位，调整处方理化性质，搭配适宜的喷雾泵，形成合适的喷雾角度。

图2 盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂喷雾模式(3 cm)

图3 盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂喷雾模式(6 cm)

图4 盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂喷雾形态

表3 盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂喷雾模式

表4 盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂喷雾形态

3、讨论

驱动力对鼻喷雾剂喷雾特性的研究至关重要，相关的研究表明[14]当驱动力从30 N增加至70 N时，D50值减少了37%。当驱动力增加时，喷雾面积也会显著增加[17]。研究时驱动力的选择应首先参考目标人群能正常施加的力，例如儿童、老人等。Strien等[18]的研究显示成人的平均驱动力为63 N，儿童的平均驱动力为31 N。Dayal等[14]确定的成人正常驱动力为45 N。在本研究中，参照药品使用说明书，主要适用人群为12岁以上儿童及成人，故考察了粒径分布的驱动力在范围为40～60 N[1 N=质量(kg)×9.81 m·s-2]时的雾滴粒径分布，经考察，当驱动力为50 N时，雾滴稳定期时间最长，结果较稳定。喷雾模式和喷雾形态是采用电子驱动的方式，不能直接设置驱动力，通过速度和加速度进行驱动力的控制，本研究中速度50 mm·s-1，加速度5000 mm·s-2，约合驱动力60 N，与目标人群的驱动力相匹配，有助于真实模拟出鼻喷雾剂在实际运用时的喷雾模式及喷雾形态。

鼻喷雾剂作为药械结合产品，其喷雾特性直接关系到雾滴在鼻腔通道内的沉降分布，进而影响其疗效。因此，在进行仿制药一致性研究时需将其作为评价指标之一。本研究利用激光成像系统及激光粒度仪，参考FDA对鼻喷雾剂的质量要求及测定方法，分别测定了盐酸氮䓬斯汀鼻喷雾剂原研药和仿制药的雾滴粒径分布、喷雾模式及喷雾形态，并分析了差异性，研究结果对仿制药优化处方工艺及喷雾装置设计，改善喷雾特性提供了数据参考，为国内鼻喷雾剂的开发研究以及质量评价提供参考依据。

参考文献:

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基金资助:国家药监局药物制剂质量研究与控制重点实验室开放课题(No.YWZJQN-202202);

文章来源:李文博,童颖.盐酸氮?斯汀鼻喷雾剂仿制药与原研药喷雾特性的比较研究[J].中南药学,2024,22(06):1479-1483.