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帕金森病患者非NMS的主要表现及治疗的研究进展
摘要：帕金森病(PD)是以运动强直、运动迟缓、震颤和非运动症状(NMS,如睡眠障碍、抑郁、便秘、疼痛等)的神经退行性疾病。研究表明,NMS将会伴随PD整个病程,影响患者的生活质量。本文主要综述了PD患者NMS的主要表现及治疗,为PD患者NMS的临床诊治提供参考。
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自1817年PARKINSON在《震颤性麻痹》中记录帕金森病（PD）患者出现谵妄、睡眠障碍等非运动症状（NMS）后，又通过患者自我完成的NMS问卷和医生完成的NMS量表等有效工具的调查，人们逐渐认识到NMS是PD的重要临床表现之一，也是影响患者生活质量的关键因素之一[1]。目前对PD患者NMS的病理生理学了解较少，对NMS的综合评价和认识一直缺乏明确的定义及合适的动物模型，这限制了新药的开发及对潜在药物治疗作用机制的认识。本文旨在对PD患者NMS主要表现及其相关治疗进展进行综述，为PD患者NMS的诊治提供参考。
1、PD患者NMS的主要表现
1.1睡眠障碍
主要包括夜间睡眠障碍，表现为失眠、不宁腿综合征、周期性肢体运动、快速眼动期睡眠行为障碍和睡眠呼吸障碍，还包括白天过度困倦和清晨较早苏醒，约96%的PD患者存在睡眠障碍[2]。有研究表明，PD患者快速眼动期睡眠行为障碍发生率为25%～50%[3]。
1.2认知障碍
认知功能减退是PD患者常见的高级皮质功能障碍临床表现之一[4]。研究表明，在PD确诊时，约1/3患者已存在轻度认知障碍（MCI），其中15%的患者以MCI为初始缺陷，随着时间推移该类患者可能保持稳定或进展为帕金森病性痴呆（PDD)[5]。PD患者许多认知功能领域急速下降，特别是执行、注意、视觉空间以及记忆领域。PDD是PD患者及其家属最为担心的NMS，而PDD的发生与病程有关，其中病程>20年的患者PDD发生率>80%[6]。
1.3焦虑、抑郁
焦虑、抑郁是PD患者症状的一部分，均是影响患者生活质量的重要因素。年龄、性别、既往抑郁症史或焦虑症史、抑郁症或焦虑症家族史等均被认为是PD患者发生抑郁、焦虑的危险因素。在疾病的进展过程中约40%的PD患者会出现情绪障碍[7]。抑郁、焦虑在PD患者中患病率分别为2.7%～90.0%和6%～55%[8]。
1.4直立性低血压
直立性低血压是一种临床症状，指在站立3min内收缩压下降至少20mmHg(1mmHg=0.133kPa）或舒张压下降至少10mmHg，其可能无症状或伴有直立症状，如头晕或晕厥[9,10]。
1.5下尿路症状和性功能障碍
下尿路症状和性功能障碍严重影响PD患者的生活质量[11]。下尿路症状有储尿异常如夜尿症、尿失禁；排尿症状主要表现为犹豫不决、断流或排尿不畅和双重排尿[12]；而尿动力学检查多发现PD患者的逼尿肌存在过度活动[13]。另有研究表明，超过半数PD患者存在性功能障碍，其中男性勃起功能障碍和早泄最为常见，女性患者主要表现为缺乏性高潮、阴道失去润滑、不自觉排尿、焦虑等[14]，男性和女性均可能出现性欲减退。
1.6胃肠功能障碍
胃肠功能障碍在PD患者中普遍存在，其中便秘是最常见的症状[15]。PD患者便秘分为两种类型：结肠传输缓慢引起的便秘和排便功能障碍引起的便秘，通常与盆底肌协同失调有关[16]。超过70%的PD患者会出现顽固性便秘，最早可于NMS出现前10～18年发生[17]。
1.7嗅觉障碍
嗅觉障碍可能是PD患者最早出现的症状，且80%～90%的PD患者存在嗅觉障碍。嗅觉障碍与疾病的严重程度及进展快慢有关，而严重的嗅觉减退则预示着疾病进展为PDD风险增加[18]。
1.8疲劳
约50%的PD患者会存在疲劳感，其会导致患者难以维持原有的兴趣爱好，难以参加日常的社会交往，这也是1/3PD患者失能的原因之一[19]。
1.9情感淡漠
PD患者情感淡漠发生率为16.5%～70.0%。而PD患者的情感淡漠可分为行为型、认知型及情感型[20]，主要表现是对外界刺激没有相应的情感反应、对周围发生的事漠不关心、内心情感体验丧失。
1.10视觉功能障碍
视觉功能障碍主要包括对比敏感度、色觉、视力、眼动、深度知觉、外周视觉、面部和情绪识别、运动和物体知觉的异常，虽然其是PD患者常见的主诉，但一般需要经过详细的专科检查才能发现有关功能异常[21]。
1.11疼痛
PD患者疼痛发生率为11%～83%，约25%的患者在不同的身体部位表现出疼痛相关悸动或不舒服的感觉[22]。PD相关的疼痛被归为中枢性疼痛，主要是丘脑内的丘脑内核内回路可能发生一些改变，最常见的疼痛部位为肩背部，以受累肢体为主；根据临床表现的不同，可分为运动障碍、肌张力障碍、间歇期和中枢神经系统敏感障碍等[23]。在所有的疼痛类型中，肌肉骨骼痛最为常见[24]，而疼痛使许多PD患者倍感煎熬，极大地降低了患者的生活质量。
2、PD患者NMS的治疗
PD患者NMS的治疗分为药物治疗和非药物治疗。
2.1药物治疗
2.1.1多巴胺类药物
药物治疗主要给予多巴胺类药物。研究表明，多巴胺激动剂能改善抑郁或焦虑情绪，但也可诱发并加重其他神经精神症状，如精神病或冲动控制障碍等[21]。在PD患者睡眠障碍的治疗中，识别不同的睡眠病理亚型至关重要，如多巴胺能药物可有效治疗不宁腿综合征和碎片睡眠，但缺乏改善快速眼动期睡眠行为障碍的证据[25]。而对广泛的自主神经紊乱，多巴胺能药物治疗的效果似乎大不相同，主要为：（1）多巴胺能药物治疗可以改善PD患者性功能障碍或出汗；（2)PD患者的便秘可能会恶化[26]。对PD患者感觉缺陷治疗的研究表明，某些形式的疼痛特别是波动依赖性肌张力障碍性疼痛可以通过多巴胺能药物治疗得到较好效果，而目前为止还没有发现多巴胺能药物可对低血压或视觉缺陷产生影响[27]。
匹莫范色林属于5-羟色胺受体2A(5-HT2A）受体反向激动剂，可用于PD患者NMS的精神症状治疗。突触核蛋白（SYN)-120是5-羟色胺6(5-HT6）和5-HT2A受体的双重拮抗剂，被认为是通过多种神经递质系统的多重调节，包括胆碱能、谷氨酸能、去甲肾上腺素能、多巴胺能和γ-氨基丁酸能途径，具有抗精神病作用[28]。哌马色林是一种选择性5-HT2A反向激动剂，不具有多巴胺能、肾上腺素能、组胺能或毒蕈碱亲和力，但对患者的生活质量和夜间睡眠有所改善[29]。胃动力调节剂如卡米西纳尔，是一种小分子胃动素受体激动剂，可以增强胃轻瘫危重患者的胃排空作用[30]。雷亚莫林是一种合成的生长素激动剂，具有与天然生长素相似的特性，但具有更大的效力和更长的血浆t1/2，对胃轻瘫患者的胃排空有潜在的增强作用[31]。
2.1.2去甲肾上腺素相关药物
屈昔多巴是一种合成的氨基酸前体，被转化为神经递质去甲肾上腺素，能够通过血-脑脊液屏障，故常被用于神经源性直立性低血压的治疗[32]。在多种神经递质系统可能参与PD病理生理的背景下，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂已被证明治疗PD患者抑郁有效[33]。胆碱酯酶抑制剂（如利凡斯的明）是通过增加中枢神经系统胆碱能神经传递而发挥作用的药物[34]，是PD患者抑郁的一线治疗药物，能改善其轻度抑郁症状，且患者耐受性及安全性良好。
2.2非药物治疗
NMS严重影响PD患者的生活质量，相比而言，非药物治疗的安全性更好，对于早期PD患者而言非药物治疗也更有优势。
2.2.1认知行为疗法
对于患有睡眠障碍的PD患者，美国睡眠研究会推荐无论任何病因，认知行为疗法是优先选择的治疗方案[35]。研究表明，临床上应重视PD患者睡眠障碍的规范管理，需要向患者普及睡眠相关知识，提高PD患者对睡眠障碍的认知，加强对PD患者睡眠障碍的评估、诊断及治疗；而今后仍需要开展PD睡眠障碍产生机制的研究和高质量临床研究[36]。光照疗法、重复经颅磁刺激和脑深部电刺激可改善PD患者的日间过度嗜睡；持续正压通气也可改善PD伴有睡眠呼吸暂停综合征患者的预后[37]。因此早期确诊和优化PD患者NMS的睡眠障碍诊疗方案对减缓PD病程和提高患者生活质量具有重要意义[38]。
2.2.2普通运动体能锻炼
普通运动体能锻炼是一种常用的非药物治疗手段，对PD患者NMS的情感淡漠、抑郁、焦虑、睡眠障碍、感觉异常、语言障碍和易疲劳均有较好的改善作用，主要包括有氧运动、抗阻力锻炼、越野行走、平衡能力锻炼及其他一些康复锻炼，如太极、瑜伽等，这些运动易于操作，在家就能完成。研究表明，太极拳动作缓慢精妙，有不同的姿势，可以在一定程度上改善PD患者的平衡障碍、认知执行能力及生活质量[39]；瑜伽能够增加PD患者肢体灵活性、提高平衡力以及增强肌肉的力量[40]，同时也可以使患者进行一些简单易行的运动，如广场舞，其动作简易、节奏感强、老年者多，且多是集体活动，在一定程度上也能够增加PD患者参与锻炼的积极性[41]。舞蹈对听觉、视觉、感觉刺激、社交能力、记忆、运动学习能力、情绪表达等方面均有作用，可减轻PD患者的抑郁和情感淡漠状态，改善患者神经心理状态[42]。RIOSROMENETS等[43]研究表明，适宜的有氧运动可以改善PD患者的情绪、认知能力和语言能力；而运动器械如跑步机也可以改善患者的抑郁状态[44]。
2.2.3深部脑刺激（DBS)
DBS是对PD患者NMS的非药物治疗方法之一，通常用于药物已无法控制的PDNMS患者。研究表明，DBS对伴有睡眠障碍、感觉异常、胃肠道症状、心血管症状、泌尿系统症状和性功能障碍等PD患者有改善作用，而对认知、情感障碍无明显作用[45]。而对急性丘脑底DBS可改善患者的焦虑和疲劳感，也可降低丘脑手术后PD患者的直立性血压发生风险[46]。
2.2.4肠道菌群调整
胃肠道功能障碍在PD患者中的发生率较高，使用益生菌和益生元干预可以减轻患者胃肠道负担，粪便生物群移植也可以改善患者胃肠道功能[47]。未来对PD患者NMS的治疗应以肠道微生物群及其与肠神经系统的相互作用为目标，为早期诊断和可能的治疗提供参考。运动能力的降低会促进严重PD患者便秘的发展，活动度在便秘的发生、发展中起决定性作用，提示步态能力和耐力的提高有助于降低PD患者便秘发生风险[48]。
3、小结
目前药物治疗和非药物治疗对PD患者NMS的效果均未取得理想效果，但PD患者发生NMS较多，需要早期发现、全面评估和充分治疗，可以为患者整体管理提供实质性的改善。PD患者NMS未来管理策略应采用个性化，将生活方式、年龄、种族和个体等问题考虑在内，制订个体化的医学“清单”以更好地指导临床治疗[49]。
作者贡献：冯丽荣进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，并进行资料收集、撰写论文；冯丽荣、张英菊、王为民、罗雅萍进行资料的整理；万东君进行论文的修订；万东君，尹榕负责文章的质量控制及审校；冯丽荣、万东君对文章整体负责，监督管理。
本文无利益冲突。
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