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器官缺血再灌注损伤中铁死亡的作用研究进展

2020-09-01 933 上传者：管理员

摘要：铁死亡是近年来新发现的一种细胞死亡方式。本文概述铁死亡概念、形态生化特征、调控机制,以及铁死亡在在心肌、脑、肾、肝、肠道缺血再灌注损伤中作用机制和铁死亡治疗策略,旨在为体外循环器官保护提供理论基础。

关键词：
体外循环
缺血再灌注损伤
脏器保护
铁
铁死亡
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铁死亡(ferroptosis)是近年来提出的新型细胞死亡方式,铁死亡在包括缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤的多种病理生理损伤进程中都扮演着重要作用。I/R损伤是体外循环术后器官功能损伤的重要机制[1],因此探究铁死亡在器官I/R损伤中的作用机制,可能为体外循环术后脏器保护提供新的思路。

1、铁死亡概述

1.1铁死亡概念的提出

2003年,Dolma等人[2]首次发现化合物爱拉斯汀(erastin)可以杀死癌细胞,且该种细胞死亡形式并不属于细胞凋亡。此后,2008年,Yang等人[3]的研究进一步支持和延申了Dolma等人的研究结果,他们发现ras选择性致死化合物(ras-selective-lethalcompound,RSL)3和RSL5可以杀死含ras基因的癌细胞,并且该过程不能被坏死、凋亡和自噬特异性抑制剂所抑制,反而可以被抗氧化剂和铁螯合剂抑制。2012年,Dixon SJ等人[4]才正式提出铁死亡这一概念,并将其定义为细胞内异常铁代谢导致的脂质过氧化物和活性氧堆积引起的调节性的细胞死亡,且这种细胞死亡可以被脂质过氧化物抑制剂和铁螯合剂抑制。随着铁死亡概念的提出越来越多的病理生理过程被发现和铁死亡相关。

1.2铁死亡形态特征和生化特征

2018年,细胞死亡命名委员会建议将铁死亡定义为一种调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)[5]。铁死亡在形态学上表现为细胞膜不破裂但膜上起泡、线粒体变小、线粒体膜密度增加且外膜破裂、线粒体嵴减少或消失、细胞核大小正常但缺乏染色质凝聚[6]。

铁死亡的中心环节是以铁超载为主的铁代谢紊乱和脂质过氧化[7]。细胞内过量铁会导致氧化性胁迫,称为Fenton型Haber-Weiss反应(Fe2++H2O2→Fe3+ +(OH)-+OH·①;H2O2+Fe3+→Fe2++O2+2H+②;O2+Fe2+→Fe3++O2-③)[8]。在此过程中Fe2+活化H2O2,形成羟自由基(·OH)和过氧自由基(O2·),活化的自由基通过损伤细胞膜系统造成细胞死亡。

1.3铁死亡的调控

目前的研究认为,铁死亡主要受到胱氨酸/谷氨酸逆转运体(the cystine/glutamate antiporter system, system Xc-)和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的严格调控。system Xc-将细胞外胱氨酸转运到细胞,再转化为半胱氨酸用于谷胱甘肽(glutathione,GSH)的合成[9]。细胞摄取半胱氨酸是GSH合成的关键步骤,GSH的巯基具有还原性,可作为体内重要的还原剂。当选择性抑制system Xc-时,会导致细胞内GSH的合成减少,氧自由基堆积,最终引起细胞死亡[6]。

GPX4是重要的含硒抗氧化蛋白,通过氧化GSH来降低细胞内H2O2和过氧化物的含量,并且可以增加维生素C的抗氧化作用。GPX4活性受到抑制引起细胞内H2O2堆积,在铁的参与下产生氧自由基,引起细胞损伤[7]。

除此之外,铁死亡还受到其他机制调控。目前谷氨酰胺代谢途径被证实在铁死亡中发挥重要作用[10]。近期的一项研究还发现当细胞密度高时,细胞表现出了对铁死亡的抗性,相邻的细胞通过ECAD-NF2-Hippo-YAP信号通路轴对铁死亡过程进行调控[11]。

2、铁死亡在器官I/R损伤中作用机制

2.1心肌I/R损伤

冠状动脉粥样硬化血管斑块破裂可引起冠状动脉狭窄缺血,目前对于心肌缺血梗死最主要的治疗方式是对梗死狭窄动脉进行再灌注,这一治疗过程不可避免的引起心肌I/R损伤。Baba等人[12]在I/R心肌细胞研究报道过铁过载现象。Stamenkovic等人[13]的研究也发现I/R损伤可以引起成年大鼠心脏非凋亡的细胞死亡,且这种细胞死亡可以被铁死亡抑制剂ferrostatin-1抑制。Fang等人[14]也证实了在心肌I/R损伤在体模型中存在铁死亡,且ferrostatin-1和铁螯合剂可以显著改善I/R损伤造成的心功能衰竭。Gao等人[10]进一步提出转铁蛋白和谷氨酰胺是心肌I/R铁死亡的诱导剂,抑制谷氨酰胺分解可以降低I/R损伤导致的心肌损伤。

2.2神经I/R损伤

缺血性脑卒中是一种常见的神经系统疾病,Guan等人[15]的一项研究发现卡伐罗尔可以通过增加缺血脑组织中GPx4的表达,抑制铁死亡从而对I/R损伤脑组织起到保护作用。Li等人[16]在脑出血小鼠模型中报道了铁死亡,此外他们还发现在体和离体模型中应用ferrostatin-1可以抑制神经元死亡和铁沉积,减轻脂质过氧化,并降低环氧合酶-2(cyclooxygenase-2)的转录和表达的增加。并且提出环氧合酶-2表达增加可能是铁死亡的一个生物标记。

2.3肾I/R损伤

Linkermann等人[17]发现第三代ferrostatins可以抑制I/R造成的肾损伤。Huang等人[18]证实在I/R肾上皮细胞模型中,通过shRNA抑制肾上皮细胞细胞肝再生增强因子(augmenter of liver regeneration, ALR)的表达可以显著增强铁死亡发生,此外该团队认为ALR抑制铁死亡的作用可能通过system Xc-系统和GPX4进行调控。

2.4消化系统I/R损伤

Friedmann等人[19]发现铁死亡的抑制剂liproxstatin-1可以抑制I/R引起的肝损伤。Li等人[20]研究证实肠道I/R损伤过程中发生铁死亡,ACYL-CoA合成酶长链家族成员4(Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 , ACSL4)是脂质合成的关键酶,通过药物或siRNA抑制ACSL4的表达可以降低I/R损伤造成的铁死亡。其进一步研究还发现特殊蛋白1 ( special protein 1, Sp1)是ACSL4关键转录因子,可以通过与ACSL4启动区结合提高其表达。

3、铁死亡的治疗

去铁胺(desferrioxamine)能清除铁蛋白和含铁血黄素中的铁离子,用于治疗急慢性铁过载引起的疾病,国内外研究都报道过其对于地中海贫血[21,22,23],再生障碍性贫血、脑出血[24,25]等疾病进程中铁过载的治疗作用。此外也研究报道葡萄籽花青素[26]、N-乙酰-l-半胱氨酸[27]、石杉碱甲[28]等对铁过载引起的器官损伤具有保护作用。

4、结语

铁死亡作为一种新发现的细胞程序性死亡方式,具有其独特的形态和生化特征,近年来一些研究也在不断探索和完善铁死亡的调控机制。铁死亡参与多种器官的I/R损伤过程,抑制细胞内铁死亡是预防和治疗I/R器官损伤的新靶点和新思路。然而,铁死亡在体外循环过程中的作用机制以及抑制体外循环过程中铁死亡对器官保护作用还未见研究报道,其是否也参与体外循环I/R损伤过程仍有待进一步的研究。

参考文献：

[1]刘晋萍.浅谈婴幼儿围体外循环期重要脏器保护研究进展[J].中国体外循环杂志,2018,16(6):321-323.

[23]刘元军.对进行输血治疗的地中海贫血患者使用去铁酮联合去铁胺治疗铁过载的效果[J].当代医药论丛,2019,17(5):149-150.

[24]马志胜,袁艳波.用地黄饮子联合去铁胺治疗脑出血对患者血肿及周围水肿的影响[J].当代医药论丛,2019,17(13):123-124.

[25]徐福林,王建清,虞剑,等.去铁胺对老年颅脑损伤病人脑内血肿和水肿的促吸收作用[J].中国微侵袭神经外科杂志,2019,24(1):5-8.

国胜文,童媛媛,柏利婷,靳雨,张沛瑶,李艺宣,段欣,刘晋萍.铁死亡及其在器官缺血再灌注损伤中作用研究进展[J].中国体外循环杂志,2020,18(04):248-250.

基金:国家自然科学基金资助项目(81670375)