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Ki67、PD-L1与非小细胞肺癌患者临床病理特征及预后的关系分析
摘要：目的：探讨PD-L1和细胞核相关抗原Ki67与非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床病理特征及预后的关系。方法：选取2017年11月—2018年11月浙江省立同德医院收治的90例NSCLC患者。HE染色观察肺组织病变,免疫组织化学法检测肺癌组织中PD-L1、Ki67的表达。采用单因素分析和多因素Logistic回归分析NSCLC患者PD-L1、Ki67表达与临床病理特征的关系,生存曲线分析NSCLC患者PD-L1、Ki67表达与预后的关系。结果：PD-L1阳性患者62例(68.89%),阴性患者28例(31.11%)。Ki67阳性患者58例(64.44%),阴性患者32例(35.56%)。鳞癌、低分化、淋巴结转移患者PD-L1阳性率较高(P<0.05)。女性、鳞癌、低分化患者Ki67阳性率较高(P<0.05)。Logistic回归分析显示,病理分型、肿瘤分化程度、淋巴结转移是PD-L1高表达的影响因素(P<0.05);性别、病理分型、肿瘤分化程度是Ki67高表达的影响因素(P<0.05)。PD-L1阳性患者2年生存率(48.39%)低于PD-L1阴性患者(78.57%)(P<0.05),PD-L1阳性患者的中位生存时间为42周,低于PD-L1阴性患者的65周(P<0.05)。Ki67阳性患者2年生存率(48.27%)低于Ki67阴性患者(75.00%)(P<0.05),Ki67阳性患者的中位生存时间为41周,低于Ki67阴性患者的66周(P<0.05)。结论：NSCLC患者肺癌组织中存在PD-L1和Ki67高表达。NSCLC患者的病理分型、肿瘤分化程度、淋巴结转移与PD-L1高表达有关;NSCLC患者的性别、病理分型、肿瘤分化程度与Ki67高表达有关。PD-L1、Ki67阳性患者预后较差。
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2019年浙江省癌症中心发布《2015年浙江省肿瘤登记地区恶性肿瘤发病与死亡分析》[1],结果显示肺癌的发病率和致死率均居榜首,是浙江省肿瘤防治的重中之重。非小细胞肺癌占所有原发性肺癌的80%～85%,发病患者多为老年人,确诊时大多已处于中晚期,且肿瘤的转移率、复发率高[2,3]。免疫检查点靶向治疗NSCLC是当前的研究热点,疗效显著,能延长患者生存期[4,5,6]。PD-L1是PD-1最主要的配体之一,主要表达于免疫淋巴细胞、恶性肿瘤细胞、巨噬细胞等[7,8]。细胞核相关抗原Ki67是一种与细胞增殖相关的蛋白,除G0期外,在整个细胞周期中均有表达,可用于反映肿瘤细胞所处周期和增殖状态,与肿瘤的增殖、转移及预后关系密切[9]。当前,NSCLC的靶向治疗通常以PD-L1、Ki67、CTLA-4等靶点为主[10,11,12]。本研究通过检测浙江省立同德医院收治的90例NSCLC患者病理组织标本中PD-L1和Ki67的表达,探讨PD-L1、Ki67与NSCLC患者临床病理特征及预后的关系,为临床治疗提供参考。
1、资料与方法
1.1一般资料
选取2017年11月—2018年11月浙江省立同德医院收治的90例NSCLC患者。收集其临床资料,包括年龄、性别、病理分型、肿瘤直径、肿瘤分化程度、淋巴结转移、临床分期等。其中,男性54例,女性36例;年龄26～83岁,平均(60.67±10.87)岁;临床分期:Ⅰ期15例,Ⅱ期19例,Ⅲ期32例,Ⅳ期24例。纳入标准:符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[13]NSCLC的诊断标准。排除标准:术前接受过放化疗;有免疫系统疾病;正在接受免疫相关治疗的患者;临床资料、个人信息不全者。本研究经医院伦理委员会批准,患者或家属均知情同意并签署知情同意书。
1.2研究方法
1.2.1HE染色
HE染色观察肺组织病变。所有手术切除标本经10%甲醛固定、石蜡包埋、连续切片(厚约4μm)、脱蜡水化。苏木精染色8min,自来水冲洗至返蓝后盐酸酒精分化,伊红染色1min、放入TO型生物制片透明剂中10min,中性树胶封片,光镜下观察。
1.2.2免疫组织化学法
免疫组织化学SP法检测肺癌组织中PD-L1和Ki67的表达。相关操作均严格按照试剂盒说明书进行,切片3%H2O2修复后加入一抗兔抗人PD-L1和鼠抗人Ki67,37℃孵育30min。PBS冲洗3次,加入二抗,37℃孵育30min,DAB显色。设已知阳性片和阴性对照,HE染色作组织学对照。单克隆抗体购自德国默克公司。免疫组织化学染色试剂盒、DAB显色剂购自北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司。
1.2.3结果判定
由≥2位病理医师进行结果判定。阳性细胞数≥5%为PD-L1或Ki67阳性,无染色或阳性细胞数<5%为PD-L1或Ki67阴性。阳性细胞≤25%为低表达,阳性细胞数>25%为高表达。
1.2.4随访
随访时间截至2019年11月30日。通过电话、信函和查阅医院病案记录等方式随访。所有患者具有完整随访资料。
1.3统计学方法
数据分析采用SPSS19.0统计软件,计数资料以率(%)表示,比较采用χ2检验;影响因素的分析采用多因素Logistic回归模型;Kaplan-Meier法绘制生存曲线,比较采用Log-rankχ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1NSCLC患者肺组织中PD-L1、Ki67的表达
HE染色结果显示,NSCLC患者肺组织中细胞较小,细胞核深染,细胞核质比增加,细胞呈弥散状排列(图1A)。免疫组织化学染色结果显示,PD-L1主要表达于细胞膜(图1B),Ki67主要表达于细胞核(图1C)。90例NSCLC患者中,PD-L1阳性62例(68.89%),阴性28例(31.11%);Ki67阳性58例(64.44%),阴性32例(35.56%)。
图1NSCLC患者肺组织HE和免疫组织化学染色
2.2PD-L1、Ki67与NSCLC患者临床病理特征的关系
不同病理分型、肿瘤分化程度、淋巴结转移患者的PD-L1阳性率比较,经χ2检验,差异均有统计学意义(P<0.05)。鳞癌、低分化、淋巴结转移患者PD-L1阳性率较高。不同性别、病理分型、肿瘤分化程度患者的Ki67阳性率比较,经χ2检验,差异均有统计学意义(P<0.05)。女性、鳞癌、低分化患者Ki67阳性率较高。见表1。
2.3NSCLC患者PD-L1、Ki67高表达的影响因素
分析PD-L1高表达的影响因素时,以PD-L1为因变量,病理分型、肿瘤分化程度、淋巴结转移为自变量,进行多因素Logistic回归分析;分析Ki67高表达的影响因素时,以Ki67为因变量,性别、病理分型、肿瘤分化程度为自变量,进行多因素Logistic回归分析。鳞癌、腺癌及其他病理分型分别赋值为0、1、2;低、中、高分化分别赋值为0、1、2;有无淋巴结转移分别赋值为0和1;男性和女性分别赋值为0和1。结果显示,病理分型[OlR=2.716(95%CI:1.695,3.375)]、肿瘤分化程度[OlR=3.655(95%CI:1.737,8.096)]、淋巴结转移[OlR=3.054(95%CI:1.542,4.116)]是PD-L1高表达的影响因素;性别[OlR=2.857(95%CI:1.609,4.641)]、病理分型[OlR=6.171(95%CI:1.613,9.675)]、肿瘤分化程度[OlR=2.282(95%CI:1.704,2.957)]是Ki67高表达的影响因素。见表2。
2.4PD-L1、Ki67与NSCLC患者预后的关系
90例NSCLC患者中,失访6例,死亡38例。PD-L1阳性患者2年生存率(48.39%)低于PD-L1阴性患者(78.57%)(χ2=7.204,P=0.007)。其中PD-L1阳性患者的中位生存时间为42周,PD-L1阴性患者为65周,经Log-rankχ2检验,差异有统计学意义(χ2=5.672,P=0.011)。Ki67阳性患者2年生存率(48.27%)低于Ki67阴性患者(75.00%)(χ2=6.037,P=0.014)。其中Ki67阳性患者的中位生存时间为41周,Ki67阴性患者为66周,经Log-rankχ2检验,差异有统计学意义(χ2=8.504,P=0.008)。见图2、3。
表1不同临床病理特征患者的PD-L1、Ki67阳性率比较
表2NSCLC患者PD-L1、Ki67高表达的多因素Logistic回归分析参数
图2PD-L1阳性与阴性患者的生存曲线
图3Ki67阳性与阴性患者的生存曲线
3、讨论
NSCLC是原发性肺癌的主要类型,约75%患者在发病时已处于中晚期,大多已错过最佳手术时机[14]。不同人种、地区、民族之间存在基因的差异性表达。如东亚人和西方人在某些基因的表达上存在差异[15]。PD-L1是一种跨膜糖蛋白,在病理状态下通过与其受体PD-1结合,抑制免疫T淋巴细胞的活化和增殖,参与肿瘤免疫逃逸,促进恶性肿瘤的发生、发展[16]。Ki67是一种细胞增殖标志物,属于非组蛋白,对蛋白酶敏感性极高,其水平变化会引起信号转导异常,从而参与肿瘤发生、发展过程[17]。
本研究纳入的NSCLC患者肺癌组织中细胞较小,细胞核深染,细胞核质比增加,细胞呈弥散状排列。PD-L1主要表达于细胞膜,阳性表达率为68.89%。Ki67主要表达于细胞核,阳性表达率为64.44%。与其他研究结果大致相似[18,19]。以上结果表明,NSCLC患者肺癌组织中存在PD-L1和Ki67高表达。
本研究结果显示,NSCLC患者的病理分型、肿瘤分化程度、淋巴结转移是PD-L1高表达的影响因素。鳞癌患者PD-L1阳性率高于腺癌和其他分型患者,与吴鸿念等[20]的研究结果一致。低分化患者PD-L1阳性率高于高、中分化患者;淋巴结转移患者PD-L1阳性率高于无淋巴结转移患者,这可能与PD-L1抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖有关[21]。此外,NSCLC患者的性别、病理分型、肿瘤分化程度是Ki67高表达的影响因素。男性患者Ki67阳性率高于女性;低分化患者Ki67阳性率高于高、中分化患者,说明Ki67可能与雌激素的分泌、细胞增殖活跃程度有关[22]。鳞癌患者Ki67阳性率高于腺癌和其他分型患者,与单彬彬等[23]的研究结果一致。
本研究结果显示,PD-L1阳性患者2年生存率(48.39%)低于PD-L1阴性患者,PD-L1阳性患者的中位生存时间为42周,低于PD-L1阴性患者的65周,说明PD-L1的表达与患者预后有关。Ki67阳性患者2年生存率(48.27%)低于Ki67阴性患者,Ki67阳性患者的中位生存时间为41周,低于Ki67阴性患者的66周,说明Ki67的表达与患者预后有关。PD-L1、Ki67对NSCLC患者生存率和生存期的估计具有一定指导意义。
综上所述,NSCLC患者肺癌组织中存在PD-L1和Ki67高表达。NSCLC患者的病理分型、肿瘤分化程度、淋巴结转移与PD-L1高表达有关;NSCLC患者的性别、病理分型、肿瘤分化程度与Ki67高表达有关。PD-L1、Ki67阳性患者预后较差。
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