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急性ST段抬高型心肌梗死患者ADAMTS13水平与心功能的关系研究

2020-08-17 201 上传者：管理员

摘要：目的:探讨急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血浆血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)水平与心功能的关系。方法:纳入2018年4月1日-2019年3月1日在新疆维吾尔自治区人民医院心内科住院并且行冠状动脉造影检查的急性STEMI患者143例(STEMI组),另纳入冠状动脉造影未见明显异常的患者143例(对照组)。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆ADAMTS13水平和血管性血友病因子(VWF)水平。根据Killip心功能分级,将STEMI组患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级4组,比较不同心功能分级组血浆ADAMTS13、VWF、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、左室射血分数(LVEF)及血清脑钠肽(BNP)水平。通过二分类Logistic回归筛选STEMI的影响因素。结果:①STEMI组血浆ADAMTS13水平显著低于对照组[(1136.51±136.62)ng/m︰(2153.32±291.81)ng/ml,P<0.001]。②KillipⅢ级、Ⅳ级患者血浆ADAMTS13与VWF水平均显著高于KillipⅠ级、Ⅱ级患者(均P<0.05),而KillipⅠ级和Ⅱ级患者间比较差异无统计学意义。③二分类Logistic回归分析结果显示,控制混杂因素后,VWF(OR=1.006,P<0.05)、hs-CRP(OR=1.096,P<0.05)与BNP(OR=1.001,P<0.05)是STEMI的危险因素,而ADAMTS13(OR=0.49,P<0.05)与LVEF(OR=0.88,P<0.05)是保护因素。结论:STEMI患者血浆ADAMTS13水平明显升高,且急性期Killip心功能分级越高,ADAMTS13水平上升越明显。高水平的血浆ADAMTS13可能是STEMI患者心功能的保护因素。

关键词：
冠心病
心功能
心血管疾病
急性ST段抬高型心肌梗死
血管性血友病因子
血管性血友病因子裂解酶
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冠心病(CHD)是威胁生命的主要心血管疾病,而急性心肌梗死(AMI)是CHD最严重的表现之一,具有病死率高、预后差等特点,给患者和社会带来巨大的负担[1,2]。AMI的发生涉及血管内皮损伤、胶原暴露、血栓形成等复杂过程。血管性血友病因子(VWF)是血管内皮损伤后血小板黏附及血凝块形成过程中起决定性作用的多聚体糖蛋白,其在调节血小板黏附、聚集、促进止血及血栓形成中发挥重要作用。血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13),通过裂解VWF多聚体调控其大小及功能,从而预防血管内富含血小板的血栓形成。ADAMTS13-VWF轴功能障碍会导致血小板VWF积聚和黏附,是动脉斑块破裂及内皮损伤引起血栓形成和炎症发生的第1步[3,4]。

不同的研究表明,高水平VWF会导致内皮细胞功能障碍,对其造成的损害可能是血栓和动脉粥样硬化形成的重要标志物。血浆ADAMTS13水平的减少导致超大型VWF分子的数量增加,因此可能更接近于血栓形成前状态。一项荟萃分析显示,低水平ADAMTS13(包括数量和活性)和高水平血浆VWF是AMI的重要危险因素[5]。研究表明,ADAMTS13在血栓性疾病发生过程中具有关键作用[6,7]。然而,STEMI患者血浆ADAMTS13水平与心功能的关系尚不清楚,本研究拟对此进行探讨。

1、对象与方法

1.1对象

纳入2018年4月1日-2019年3月1日在新疆维吾尔自治区人民医院心内科住院治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者143例(STEMI组),另收集143例行冠状动脉(冠脉)造影提示未见明显异常的患者入选为对照组。STEMI的诊断标准参照《2017ESC急性ST段抬高型心肌梗死指南》[8]。18岁<患者年龄<90岁,性别不限。

排除标准:①合并严重感染、血液病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等其他血栓性疾病;②既往有凝血功能障碍病史;③近期或正服用激素类或其他对血小板功能有影响的药物;④近期行外科大手术或有大面积创伤;⑤消化道大量出血、既往有恶性贫血病史。

本研究经我院伦理委员会批准,所纳入患者知情同意并签署知情同意书,自愿参与。

1.2方法

1.2.1资料收集

患者入院后记录年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病病史、是否使用降糖药物、吸烟史、饮酒史、住院天数、收缩压、舒张压等一般资料。同时收集患者住院期间生化指标,包括肌钙蛋白T(cTnT)、肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白(Mb)、肌酸激酶(CK)、D-二聚体、纤维蛋白原(Fib)、血小板计数(PLT)、红细胞沉降率(ESR)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞计数、中性粒细胞计数、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、左心室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、脑钠肽(BNP)等入院初始值。各生化指标均在新疆维吾尔自治区人民医院检验中心以标准法进行统一检测。

1.2.2血浆ADAMTS13和VWF的检测

STEMI组患者住院24h内采集空腹外周静脉血,对照组患者完善冠脉造影后24h内采集空腹外周静脉血。以上血样均用血枸橼酸钠抗凝管采集3ml,采集完后立即以3500×g速度离心10min,分离上层血浆冻至存管中并置于-80℃低温冰箱中保存,集中待检。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)对患者血浆ADAMTS13水平和VWF水平进行检测,测量方法和质量控制严格遵守试剂盒说明书。

1.3患者心功能分级

根据Killip心功能分级法对STEMI患者进行分级:Ⅰ级:无肺部啰音和第3心音;Ⅱ级:肺部有啰音,但啰音范围小于1/2肺野;Ⅲ级:肺部啰音范围大于1/2肺野(肺水肿);Ⅳ级:休克。

1.4统计学处理

采用SPSS24.0统计学软件进行统计分析。正态分布的计量资料采用x¯±s表示,两组间比较采用两独立样本t检验。偏态分布计量资料采用M(Q1,Q3)表示,两组间比较采用两样本秩和检验。计数资料采用率及构成比表示,采用χ2检验。采用二分类Logistic回筛选STEMI的影响因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床基本资料的比较

对照组与STEMI组患者BMI、高血压病史、收缩压、舒张压均差异无统计学意义。STEMI组患者年龄、性别、住院天数、糖尿病病史、糖尿病用药史、吸烟、饮酒比例均显著大于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1对照组与STEMI组临床基本资料的比较

2.2ADAMTS13、VWF及实验室指标的比较

对照组与STEMI组TG与PLT差异无统计学意义。STEMI组cTnT、cTnI、CK-MB、Mb、CK、D-二聚体、Fib、ESR、hs-CRP、FPG、HbA1c、LDL-C、TC、LVEDD、BNP及VWF水平明显高于对照组,HDL-C、LVEF及ADAMTS13水平明显低于对照组(均P<0.05)。见表2。

2.3不同Killip分级患者ADAMTS13、VWF及实验室指标的比较

KillipⅢ级、Ⅳ级患者血浆ADAMTS13与VWF水平均显著高于KillipⅠ、Ⅱ级患者(均P<0.05),KillipⅠ级和Ⅱ级患者间差异无统计学意义。KillipⅣ级患者hs-CRP水平显著高于KillipⅠ级与Ⅱ级患者(均P<0.05)。KillipⅣ级患者LVEF水平明显低于其他组,但只与KillipⅠ级相比较差异有统计学意义(P<0.05)。KillipⅣ级患者BNP水平明显明显高于KillipⅠ、Ⅱ及Ⅲ级患者(均P<0.05)。见表3。

2.4二分类Logistic回归分析

将表2中具有统计学意义的指标纳入二分类Logistic回归分析,结果显示,控制年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病病史、高血压病史等混杂因素后,VWF、hs-CRP以及BNP是STEMI的危险因素,而ADAMTS13与LVEF是保护因素。见表4。

3、讨论

血浆ADAMTS13是一种含有1427个氨基酸残基的金属蛋白酶,主要的合成和分泌场所是肝脏星状细胞和内皮细胞,其主要功能是特异性地裂解具有促血栓作用的多聚体糖蛋白VWF多聚体,如果缺乏会导致大分子VWF多聚体持续在血管内皮中促使血小板聚集,引发血栓形成[9]。

表2对照组与STEMI组实验室指标比较

表3不同Killip心功能分级的STEMI患者各指标比较

表4STEMI影响因素的Logistic回归分析

本研究显示,STEMI组血浆ADAMTS13水平明显低于对照组,提示血浆ADAMTS13与STEMI密切相关。在动脉粥样硬化发生发展过程中,血浆VWF是一种促血栓形成的重要因子,循环血液中一旦缺乏VWF,即使存在冠脉狭窄的情况也不易形成堵塞性血栓。发生STEMI时,交感神经兴奋或血管内皮损伤,释放大量肾上腺素,会使内皮细胞释放VWF增多,因此需要更多的血浆ADAMTS13裂解VWF多聚体来防止血栓形成。既往也有研究提示,在急性STEMI患者中,VWF和ADAMTS13的失衡可能是急诊支架植入术后冠脉血流缓慢的原因[10]。一项对STEMI患者的临床研究表明,与静脉血相比,冠脉血液中的ADAMTS13活性明显降低,并提示在冠脉狭窄处从层流向湍流的过渡可能会导致ADAMTS13和VWF之间的局部失衡[11]。

Killip分级是反映心功能的指标,当患者急诊入院不能早期完善超声心动图时,可最早反映患者病变程度及进行危险分层。本研究提示,KillipⅣ级患者血浆ADAMTS13水平显著高于其他3组,且与KillipⅠ、Ⅱ级患者之间差异有统计学意义(均P<0.05),说明Killip心功能分级与血浆ADAMTS13明显相关。但KillipⅢ、Ⅳ级的患者血浆ADAMTS13水平无明显差异,可能是因为KillipⅢ、Ⅳ级STEMI患者血管内皮损伤程度或心肌梗死面积大致相同。本研究还发现,随着心功能恶化越来越严重,血浆VWF和ADAMTS13水平同等程度的增高,原因可能是血浆VWF主要由血管内皮合成,STEMI发生时血管内皮受损可大量合成VWF,而血浆VWF的大量分泌间接引起肝脏合成ADAMTS13水平增多。

AMI的危险因素包括年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟及饮酒等,本研究控制这些危险因素后,发现血浆ADAMTS13和LVEF是STEMI的独立保护因素,而VWF、hs-CRP与BNP是独立危险因素。一项动物实验发现,ADAMTS13基因敲除老鼠的心肌梗死面积范围较正常小鼠明显增大,而给予人重组ADAMTS13可减小心肌梗死面积,并提出人重组ADAMTS13对心肌梗死后心肌损伤有改善作用[12]。另有一项大型的前瞻性队列研究提示,通过平均11.3年的随访,即使调整年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压、糖尿病史及其用药情况等混杂因素后,低水平血浆ADAMTS13与心血管病病死率仍存在关联(HR:1.48)[13]。

综上所述,血浆ADAMTS13作为VWF多聚体的裂解酶,低水平血浆ADAMTS13与STEMI发病密切相关。本研究结果进一步证实低水平ADAMTS13、高水平VWF是AMI的危险因素。STEMI患者血浆ADAMTS13水平与患者心功能有关。检测血浆ADAMTS13可对评估STEMI的发生、发展及心肌梗死程度、心肌坏死程度提供一定的理论依据。

参考文献：

[1]胡盛寿,高润霖,刘力生,等.《中国心血管病报告2018》概要[J].中国循环杂志,2019,34(3):209-220.

[8]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.2015急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,2015,43(5):380-393.

[10]周青,李剑,罗心平,等.血管性血友病因子和ADAMTS-13水平与急诊冠状动脉支架置入术后冠状动脉血流的关系[J].中华心血管病杂志,2011,39(3):212-216.

祖丽皮耶姆·希尔,彭辉,排则莱提·艾海提.ADAMTS13水平与急性ST段抬高型心肌梗死心功能的关系研究[J].临床心血管病杂志,2020,36(08):704-708.

基金:新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(No:2017D01C131)