首页 >
论文范文 >
医药卫生论文 >
医学职称论文 >
医学职称论文范文 >
磷酸酯酶与张力蛋白同源物基因和黑色素瘤的免疫逃逸的研究进展
摘要：磷酸酯酶与张力蛋白同源物基因是染色体10q23.3上一个强有力的肿瘤抑制基因，在维持细胞的增殖、分化和凋亡平衡中起重要作用。PTEN的缺失、突变或失活与肿瘤的发生、发展关系密切。大量研究表明，PTEN信号改变了免疫系统和肿瘤之间的相互作用，导致免疫抑制和肿瘤逃逸。本文就PTEN基因与黑色素瘤免疫逃逸研究的相关进展作一综述。
加入收藏
黑色素瘤是转移率极高的恶性肿瘤。磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）作为抑癌基因，在维持细胞的增殖、分化和凋亡平衡中至关重要。以往报道显示，在很多恶性肿瘤中都有高频率的PTEN缺失、突变或失活[1]。异常PTEN信号改变了免疫系统和肿瘤之间的相互作用，导致免疫抑制和肿瘤逃逸。了解这些调控机制的改变如何导致肿瘤免疫逃避，对于设计新的癌症治疗策略至关重要。本文就此研究进展进行综述。
1、PTEN基因
磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）基因是1997年美国研究小组在染色体10q23.3上发现的一个肿瘤抑制基因[2]。其编码蛋白质是磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶。在约1/3的黑色素瘤微环境中发现了PTEN基因的缺失，基因的不同表达与黑色素瘤的免疫逃逸存在相关性[3]。
2、PTEN基因与黑色素瘤免疫逃逸
2.1黑色素瘤免疫逃逸相关机制
肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞通过自身或微环境的改变来逃避机体的免疫识别和攻击。与黑色素瘤关系密切的有白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)，白细胞介素-6(IL-6)，白细胞介素-8(IL-8)，血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)。IL-10通过抑制免疫细胞和保护肿瘤细胞来抑制机体的抗肿瘤免疫。IL-6促进IL-10合成从而抑制IL-12的合成，刺激肿瘤细胞生长[4]。据报道，恶性黑色素瘤通过自分泌IL-8合成促进细胞增殖[5]。VEGF受体1和IL-10升高可抑制树突细胞（dendriticcells,DC）成熟，阻止T细胞活化。同时，VEGF和IL-10影响抗原呈递并阻止T细胞活化[6]。另一方面,信号转导及转录激活因子3(signaltrans-ducerandactivatoroftranscription3,STAT3）在免疫逃逸中起重要作用，这些肿瘤衍生因子上调STAT3信号传导，产生致耐受性的树突细胞和调节性T细胞（tregulatorycells,Tregs细胞），实现免疫逃逸[7]。Yin等[8]通过聚乙烯亚胺和聚乙二醇处理递送的质粒信号转导与STAT3siRNA来抑制STAT3蛋白的表达，从而抑制小鼠黑色素瘤细胞的增殖。
2.2PTEN与PI3K/AKT信号通路
PTEN编码的蛋白通过发挥磷酸酶作用，参与调控细胞内诸多重要的信号通路[3]。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase,PI3K）/AKT(proteinkinaseB,PKB）信号转导通路在恶性肿瘤细胞发生、发展中起着重要作用，PTEN蛋白能特异性地使3-磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol3-triphosphate,PIP3）去磷酸化，通过其脂质磷酸酶活性作用于PI3K的下游靶分子PIP3，抑制PI3K活性，阻止其下游的AKT磷酸化，使细胞停留在G1期，阻断PI3K/AKT信号通路，最终诱导肿瘤细胞凋亡[9]。可见PTEN表达的缺失是导致PI3K/AKT信号通路在黑色素瘤中活化的原因之一。PTEN突变或缺失时，其就失去了对PI3K/AKT信号通路的调控能力。
2.3PTEN与STAT3通路
STAT3是关键核转录因子。活化的STAT3参与肿瘤细胞的形成、生长、凋亡、抑制等过程[10]。在恶性黑色素瘤的发生、发展过程中,STAT3蛋白是决定肿瘤微环境中免疫反应向着肿瘤形成方向还是抑制方向发展的关键因素[11]。研究发现，在结直肠癌组织中，PTEN表达明显降低，STAT3表达明显升高；在皮肤恶性黑色素瘤(cutaneousmalignantmelanoma,CMM)中，PTEN和STAT3的表达在统计学上呈正相关，猜测两者可能存在类似的相互关系[12]。
2.4PTEN与PD-L1
B7家族是免疫球蛋白家族中唯一能从抗原递呈细胞向T细胞单向传送信号的共刺激分子，其家族成员程序性死亡受体（programmedcelldeath-1PD-1）及其配体（PD-L1）的信号途径被认为与肿瘤免疫逃逸密切相关[13]。B7家族的另一成员程序性死亡配体1(B7-H1）又称PD-L1，在PTEN缺失的肿瘤细胞中，PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤组织树突细胞上表达,并诱导特异性T细胞凋亡[14]。Gowrishankar等[15]发现，人黑色素瘤细胞系624MEL细胞转染表达PD-L1后，能诱导活化的肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocytes,CTL）凋亡，而抗B7-Hl单克隆抗体可以部分阻断凋亡。PD-1与相应的配体结合后，可引起自身胞质区内酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸激酶2(tyrosinephosphokinase2,SH2）的募集，使T淋巴细胞受体（Tlymphocytereceptor,TCR）近端的信号分子如ZAP70等去磷酸化，从而减弱T淋巴细胞受体信号的免疫抑制功能，成为免疫攻击的重要逃避机制。
2.5PTEN与T细胞
T细胞的完全激活需要抗原特异性TCR和共刺激信号共同作用。PTEN基因敲除的CD4+T细胞经TCR独自刺激，可诱导PI3K通路过度激活。在敲除PTEN基因的小鼠体内可发现T细胞过度增殖。FOXP3+、CD25+、CD4+调节性T细胞介导的免疫调节作用是维持自身免疫耐受的关键。最新研究表明，Tregs细胞是早期肿瘤的主要T细胞应答者[16]。黑色素瘤中含有免疫调节蛋白分子和粘蛋白结构域分子，它们能够阻断逆转CD4+和CD8+T细胞的耗竭。还有研究发现，肿瘤细胞主动分泌的miR-214在膜状囊泡的保护下进入T细胞，并降低PTEN的表达导致Tregs细胞扩增，从而导致免疫逃避[17]。王凯波等[18]的研究细胞表明，miR-128能够调节PTEN及P-AKT蛋白表达，这可能是miR-128增强人黑色素瘤中A375细胞增殖能力的作用机制之一。
3、口腔黏膜黑色素瘤
口腔黏膜黑色素瘤是一类致病因素和发病机制不明且预后极差的恶性肿瘤。有研究表明，PTEN在正常口腔黏膜中的表达高于在口腔鳞癌组织中[19]。有学者研究发现，缺失PTEN可直接导致口腔黏膜黑色素瘤的肿瘤微环境出现免疫抑制，其中干扰素发挥了一定作用。干扰素已被证明能通过多种方式促进免疫应答[20,21]:(1)刺激树突细胞成熟，增强处理和呈递死亡细胞相关抗原的能力，并促进其向淋巴结迁移；(2)产生CTL，通过增加穿孔素1和颗粒酶B以增强其免疫效应功能；(3)激活自然杀伤细胞（naturalkillercells,NK细胞），细胞毒性诱导产生人干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ），阻止NK细胞消除抗原激活的CD8+CTL;(4)通过激活磷酸端粒酶-4和随后耗尽环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate,cAMP）的途径使Tregs细胞的抑制功能失活；(5)刺激巨噬细胞释放促炎细胞因子，如IL-1β、IL-18。
4、黑色素瘤其他基因突变对肿瘤免疫的影响
PTEN基因在黑色素瘤细胞系中的突变率为30%～40%。而大多数肿瘤中PTEN的改变伴随着其他的基因改变。研究人员通过大量检测发现，约20%的黑色素瘤患者发生了BRAF基因突变，常见的还有KIT和NRAS，突变频率分别为20%和12%[22]。上述基因突变都与MAPK(mitogen-activatedproteinkinase）信号通路有关。BRAF负责编码RAF激酶蛋白（Raf-kinaseprotein），在黑色素瘤中检测到BRAF最常见的突变为V600E。BRAF的突变可能会抑制免疫系统对肿瘤的攻击。据Steinberg等[23]的研究显示，将BRAFV600E抑制剂应用到黑色素瘤患者后，Tregs细胞大量凋亡，还可能会抑制肿瘤细胞分泌与Tregs细胞和MDSC募集相关的趋化因子。另有研究显示，大约1/3的黑色素瘤患者具有BRAF和NRAS突变，PTEN的缺失和突变与致癌的NRAS和BRAF突变协同作用降低抗肿瘤免疫力[24]。
综上所述，免疫治疗已成为恶性黑色素瘤的治疗策略，肿瘤免疫逃逸的研究是关键。目前开展了大量临床试验研究肿瘤的免疫治疗，方案包括过继治疗、抗体、疫苗等，其临床疗效与预期有较大差距。目前的研究已能确定PTEN在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用，但肿瘤的发展是连续、动态、复杂的过程，黑色素瘤免疫逃逸的机制不十分明确。因此，研究PTEN缺失在黑色素瘤的肿瘤逃逸中所起的作用和具体的机制，将会带来新的分子靶点和治疗策略。
参考文献：
[18]王凯波,刘岩,金春林,等.MiR-128对人黑素瘤细胞A375增殖和PTEN及p-Akt蛋白表达的影响[J].解剖科学进展,2017,23(2):123-125.
[22]黄复雪,李丹丹,文习之,等.中国黏膜黑色素瘤的临床特点及基因突变分析[J].中山大学学报(医学版),2019,40(2):244-250.
孙旭,李宁,白冰清,杨月美,张旭东.磷酸酯酶与张力蛋白同源物基因和黑色素瘤的免疫逃逸研究的相关进展[J].口腔颌面外科杂志,2020,30(04):252-255.
分享：
健康是人类始终如一的向往，深切地影响着全体居民的生活质量和幸福感，同时也关乎国家未来的繁荣与发展。党的“二十大”报告明确指出“人民健康是推动经济高质量发展的基本前提，要把保障人民健康放在优先发展的战略位置，完善人民健康促进政策”[1]。
2024-07-09
随着我国人口老龄化进程的加速发展，老年照护(包括姑息照顾和临终关怀服务)成为近年来迅速发展的医学服务领域。在医学服务中，团队工作也是效率和效益的重要条件。然而，在建立团队有效性方面存在着多重障碍，这些障碍阻碍了团队的发展，直接影响团队工作的效率[1]。
2021-10-11
我国高等教育质量提升作为顶层政策，核心是大学生学习质量的提升，尤其是满意度的提升。目前满意度相关调查主要集中于对大学生在校学习的满意度[1]、对某项课程的满意度[2]、实习满意度[3]、就业满意度[4]等。认知度是指对某项事物的了解和认识，既往文献[5]多探讨大学生的专业认知度，即大学生对专业培养目标、学习内容和要求，将来从事职业的工作特点和内容、要求等的具体认识。
2021-10-09
院内转运是指同个医疗单位在不同医疗领域开展转移及运送，以达到明确诊断或更好治疗的目的[1]。ICU患者具有病情危急严重、病情进展快、转运时依赖生命支持手段及转运难度高等特征，虽然转运时间仅在几分钟至几十分钟，但转运时患者处于移动的环境状态下，且由于病情不稳定，易出现血压、血氧饱和度（SpO2）、意识变化等情况，其中SpO2下降在ICU转运期间较常见。
2021-10-09
医学生作为我国医药卫生战线的后备军、预备队，其思想政治水平决定了行业的整体素质和风貌。目前，随着健康中国战略实施，立德树人教育根本任务的确立，在卫生健康和高等教育新思想新政策双轮驱动下，高校附属医院应履行好职能，改革和创新教育模式，全面加强医学生思想政治教育，培养高素质医学人才，对于改善患者就医体验，确保医疗卫生系统长久和谐具有重要意义。
2021-10-09
目的分析颅脑外伤实习生带教中采用问题式学习结合微信教学对教学质量的影响。方法选取2019年1月至2020年12月本院神经外科实习生40名,均进行颅脑外伤带教,随机分为观察组和对照组,各20例。对照组采取传统带教方法,观察组采用PBL结合微信带教,比较两组带教效果。结果观察组基础知识成绩、病例分析成绩、考核总分、寻找真相、开放思想、分析能力、系统化能力、自信心、求知欲、认知成熟度评分均明显高于对照组(P<0.05)。
2021-10-09
双相情感障碍是以反复发作的躁狂和抑郁为主要临床表现的一种重型精神障碍，一般分为双相Ⅰ型、双相Ⅱ型、混合型、快速循环型等。有研究显示，我国的BD终身患病率约为0.6%[1],BD首次发作后2年内复发率高达40%～50%,5年内复发率高达90%[2],BD患者多次发作导致反复多次住院，且存在与抑郁症状严重程度无关的显著认知功能损害[3]，给家庭及社会带来沉重负担，因此了解BD复发的危险因素，降低复发率是目前亟待解决的临床问题。
2021-10-06
椎动脉狭窄是引起后循环缺血的主要原因，主要表现为头晕、头痛、恶心/呕吐、视听障碍等，严重者可引发循环缺血性卒中。椎动脉狭窄根据严重程度可分为轻度狭窄、中度狭窄、重度狭窄、闭塞，其中闭塞性病变诱发循环缺血性卒中的风险最大。数字减影血管造影检查是诊断椎动脉狭窄的重要手段，准确率高。
2021-09-30
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是以睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气、周期性的间歇性低氧血症为特征，并伴有胸腔内压力的反复下降(由于吸气时气道堵塞)和睡眠过程碎片化的综合征[1]。OSA有较高的患病率，美国威斯康星大学人口健康科学系对1520名参与者的睡眠状况进行分析，显示男性OSA患病率为13%,女性为6%[2]。
2021-09-29
人类生活的环境中存在多种辐射源，如太阳、宇宙射线等天然辐射源和医疗设备、核能生产中的人造辐射源[1]。随着核能和核能技术的广泛应用，人类可能暴露于核电站事故等高剂量电离辐射、放射治疗、职业暴露等长期低剂量辐射之中。研究表明，细胞暴露于电离辐射下会引起各种生理反应，包括DNA损伤修复、细胞周期阻滞、细胞凋亡和癌变。
2021-09-29
人气：16643
人气：11926
人气：11819
人气：11581
人气：11275
我要评论
期刊名称：中国肿瘤
期刊人气：3159
主管单位：中华人民共和国卫生部
主办单位：中国医学科学院(全国肿瘤防治研究办公室)
出版地方：浙江
专业分类：医学
国际刊号：1004-0242
国内刊号：11-2859/R
邮发代号：32-100
创刊时间：1992年
发行周期：月刊
期刊开本：大16开
见刊时间：一年半以上
影响因子：1.474
影响因子：2.876
影响因子：0.899
影响因子：0.000
影响因子：2.153
科普杂志阅读、期刊信息查询、论文下载、文献查询、原创文章检测等多项服务。
服务热线
您的论文已提交，我们会尽快联系您，请耐心等待！
你的密码已发送到您的邮箱，请查看！
2020-08-18
379
上传者：管理员
