脑卒中后抑郁是指脑卒中后并发的抑郁症，国外其发病率为40%～50%[1]，近年来国内发病率约为40.54%[2]。5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine,5-HT）、去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）等单胺类神经递质参与情感、情绪的调节，5-HT、NA水平的降低可导致抑郁[3]。脑源性神经营养因子具有促进损伤后神经元再生以及神经递质合成与分泌特性[4]。李云等[5,6]研究报道增强内源性BDNF的表达，能抑制海马细胞的凋亡，BDNF表达水平高低与抑郁发生概率呈负相关性。血清中单胺类神经递质水平可直接反映其在中枢神经系统中的平衡状态，外周血中的表达水平变化可以作为PSD的生化检测诊断的重要参考指标[7]。白藜芦醇（resveratrol,RES）属于多酚类物质，可能通过提高BDNF表达水平、抑制单胺氧化酶A的活性，以减少单胺类神经递质分解代谢，起到抗抑郁作用[8,9]。本研究旨在观察评估白藜芦醇联合盐酸舍曲林治疗PSD的临床疗效，分析其与血清NA、5-HT、BDNF的相关性，为进一步了解PSD及如何在临床检验中早期识别、快速诊断、有效治疗PSD提供新的方向。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取右江民族医学院附属医院神经内科住院及门诊在2017年8月—2018年11月期间收治并符合纳入研究标准的100例年龄为18～80岁的PSD患者为研究对象。按照入院时间先后顺序，根据“不平衡指数最小的分配原则”将100例纳入研究的患者分为对照组、白藜芦醇组、盐酸舍曲林组、白藜芦醇联合盐酸舍曲林组（联合组），每组25例。实际完成预期研究的病例为88例，对照组22例，脱失3例；白藜芦醇组22例，脱失3例；盐酸舍曲林组21例，脱失4例；联合组23例，脱失2例。四组患者在年龄、性别、脑卒中类型、基础疾病等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本次研究由右江民族医学院医学伦理委员会备案审查批准。

表1四组患者一般资料比较

1.2研究方法

1.2.1纳入标准

(1)首发脑卒中患者，病程为发病3个月内；(2)所有患者均须同时符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014)》[10]以及《中国急性出血性脑卒中诊治指南（2014)》[11]诊断标准以及《中国精神障碍分类与诊断标准（第三版）》[12]中关于器质性精神障碍抑郁症的诊断标准；(3)按汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评定总分≥8分；(4)所有患者意识清楚能配合检查，交流沟通无障碍；(5)既往病史中无精神、心理类疾病、肿瘤、恶性消耗性疾病史，既往未接受过抗抑郁治疗；(6)取得患者本人及家属同意和配合，充分知晓本次研究所带来的风险和收益，签署知情同意书，接受各种量表评估。

1.2.2排除标准

(1)既往有脑卒中、精神病、肿瘤等病史；(2)有酗酒及其他药物依赖；(3)存在意识及认知功能障碍、严重失语、严重精神症状、严重听力障碍患者；(4)依从性差的患者。

1.2.3干预措施

(1)给予对照组患者常规的神经康复锻炼以及药物治疗；(2)白藜芦醇组在常规治疗基础上给予患者口服白藜芦醇胶囊（国食健字：G20050342，北京龙兴科技股份有限公司生产，规格：300毫克/粒），300毫克/次，2次/日；(3)舍曲林组在常规治疗基础上给予患者口服盐酸舍曲林片（规格为14片/盒，50毫克/片，由辉瑞制药有限公司生产；国药准字H10980141），起始用量为50mg,1次/日，1周后用量增加至100毫克/次；(4)联合组在常规治疗基础上给予患者口服白藜芦醇胶囊及盐酸舍曲林片，用法与白藜芦醇组以及盐酸舍曲林组相同。四组持续治疗8周。

1.3观察指标

抗抑郁疗效采用国内外常用的汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）进行评定；神经功能康复疗效采用美国国立卫生研究院制定的卒中量表（NIH-SS）评估；日常生活能力采用日常生活能力量表（ADL）评估；研究期间不良反应情况使用抗抑郁药副反应量表（SERS）记录。由同一名具有精神科资质且经专业培训的医生使用HAMD-24量表对患者的抑郁症状进行评估。

1.4血清单胺类神经递质及BDNF的测定

在治疗前、治疗后4周末和8周末早晨空腹状态下采集外周静脉血5ml一管，放至4℃冰箱静置过夜后，使用离心机（1000r/min）离心20min，将获取的血清放置于-80℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清。检测所使用的仪器为型号MultiskanMK3的全自动酶标仪（美国ThermoScientific公司），检测试剂由中国Elabscience公司提供。

1.5统计学方法

采用SPSS19.0软件统计分析，计量资料经正态性检验符合正态性分布，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较，采用LSD-t检验；组内比较采用单因素重复测量方差分析。计数资料采用χ2检验，多组间的两两比较校正检验水准为α′=2α/n(n-1)=0.0083[13]。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1四组PSD患者HAMD-24评分比较

四组患者治疗前HAMD-24评分比较差异无统计学意义，具有可比性（F=0.018,P=0.997）。治疗后4周末，白藜芦醇组、盐酸舍曲林组和联合组患者HAMD-24评分均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义（P<0.001）。治疗后8周末，白藜芦醇组、盐酸舍曲林组和联合组患者HAMD-24评分均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义（P<0.001）。治疗后4周末，四组患者的HAMD-24评分比较差异皆有统计学意义（P<0.05),HAMD-24评分均有下降，盐酸舍曲林组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），联合组分别与对照组、白藜芦醇组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后8周末，白藜芦醇组与对照组比较差异具有统计学意义（P<0.05），盐酸舍曲林组分别与对照组、白藜芦醇组比较差异有统计学意义（P<0.05）；联合组分别与对照组、白藜芦醇组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2不同时间点HAMD-24评分比较单位：分

2.2四组PSD患者NIHSS评分比较

四组患者治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义，具有可比性（F=0.217,P=0.884）。治疗后4周末、8周末，对照组及治疗组患者NIHSS评分分别较治疗前、治疗后4周末显著降低，差异具有统计学意义（P<0.05），四组患者NIHSS评分比较差异皆有统计学意义（P<0.05），盐酸舍曲林组分别与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）；联合组分别与对照组、白藜芦醇组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后4周末，盐酸舍曲林组与白藜芦醇组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3不同时间点NIHSS评分比较单位：分

2.3四组PSD患者ADL评分比较

四组患者治疗前ADL评分比较差异无统计学意义，具有可比性（F=0.368,P=0.777）。治疗后4周末、8周末，对照组及治疗组患者ADL评分分别治疗前、治疗后4周末显著升高，差异具有统计学意义（P<0.05），四组患者ADL评分比较差异皆有统计学意义（P<0.05），盐酸舍曲林组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），联合组与对照组、白藜芦醇组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4不同时间点ADL评分比较单位：分

2.4单胺类神经递质检验结果

2.4.1四组PSD患者血清NA含量比较

四组患者治疗前血清NA含量差异无统计学意义，具有可比性（F=0.832,P=0.480）。治疗后4周末、8周末，对照组及治疗组患者血清NA含量均较治疗前、治疗后4周末显著上升，差异具有统计学意义（P<0.05），四组患者血清NA含量比较差异皆有统计学意义（P<0.05），白藜芦醇组分别与对照组、盐酸舍曲林组比较差异有统计学意义（P<0.05），联合组分别与对照组、白藜芦醇组、盐酸舍曲林组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5不同时间点NA含量比较单位：ng/ml

2.4.2四组PSD患者血清5-HT含量比较

四组患者治疗前血清5-HT含量差异无统计学意义，具有可比性（F=0.074,P=0.974）。治疗后4周末、8周末，对照组及治疗组患者血清5-HT含量均较治疗前、治疗后4周末显著上升，差异具有统计学意义（P<0.05），四组患者血清5-HT含量比较差异皆有统计学意义（P<0.05），盐酸舍曲林组分别与对照组、白藜芦醇组比较差异有统计学意义（P<0.05），联合组分别与对照组、白藜芦醇组、盐酸舍曲林组（除治疗后4周末外）比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

表6不同时间点5-HT含量比较单位：ng/ml

2.5四组PSD患者血清BDNF含量比较

四组患者治疗前血清BDNF含量比较差异无统计学意义，具有可比性（F=0.440,P=0.725）。治疗后4周末、8周末，治疗组患者血清BDNF含量均较治疗前显著上升，治疗后8周末较治疗后4周末显著上升，差异具有统计学意义（P<0.05），四组患者血清BDNF含量比较差异皆有统计学意义（P<0.05），白藜芦醇组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），盐酸舍曲林组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），联合组分别与对照组、白藜芦醇组、盐酸舍曲林组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表7。

表7不同时间点各组BDNF含量比较单位：pg/ml

2.6研究组患者治疗期间不良反应情况

研究期间使用SERS量表记录治疗组患者药物不良反应情况。不良反应出现情况：每组患者出现的不良反应均为单一症状；白藜芦醇组有1例轻度胃肠道反应，不良反应发生率为4.55%；盐酸舍曲林组有2例睡眠障碍、1例口干、1例头痛，不良反应发生率为19.05%；联合组有1例睡眠障碍、1例震颤、1例轻度胃肠道反应，不良反应发生率为13.04%。

3、讨论

脑卒中又名脑血管意外，分为缺血性脑卒中（IS）与出血性脑卒中（HS），发病率约为183.3/10万，其中缺血性脑卒中约占70%左右，每年因患脑卒中致死亡人数占我国总患病死亡人数的22.8%[14]。目前研究认为脑卒中后血清及脑脊液中NA、5-HT等单胺类神经递质浓度的变化与PSD关系密切[15]。NA、5-HT等神经递质水平的失衡最终导致信息通路障碍间接诱发PSD的发生，通过药物等治疗促进NA、5-HT表达可达到抗抑郁目的。BDNF为神经营养因子主要成员之一，在海马及皮层中含量丰富，抑郁症患者血清BD-NF水平显著降低，给予艾司西酞普兰抗抑郁治疗，患者血清BDNF水平增高，抑郁症状得到改善[16]。

白藜芦醇可促进NA、5-HT表达，较盐酸舍曲林更有效地提高PSD患者血清NA的表达水平，而盐酸舍曲林较白藜芦醇更有效地提高血清5-HT的表达水平。这可能与盐酸舍曲林为高度选择性5-HT再摄取抑制剂，对NA再摄取抑制作用较弱，而白藜芦醇具有较强的NA再摄取抑制作用或兼具有其他促进血清NA表达作用有关。白藜芦醇能有效促进BDNF的表达与盐酸舍曲林产生的效果相当，联合服用白藜芦醇及盐酸舍曲林较单一服用白藜芦醇或盐酸舍曲林更能有效地提高血清BDNF、NA、5-HT表达水平。

白藜芦醇可能通过保护神经元、抑制单胺类A代谢酶活性、抑制突触前膜的再摄取功能途径调节BD-NF、5-HT、NA表达水平发挥抗抑郁作用。盐酸舍曲林主要通过提高BDNF、5-HT表达水平改善抑郁症状，在调节NA表达水平方面较白藜芦醇弱。盐酸舍曲林作为目前临床一线用药，有较好的疗效；白藜芦醇通过神经元保护、促进单胺类神经递质及BNDF表达，协同盐酸舍曲林发挥抗抑郁作用，其为天然提取化合物，无明显毒副作用，可能削弱了盐酸舍曲林部分不良药理效应，增强患者对盐酸舍曲林的耐受性，因此白藜芦醇联合盐酸舍曲林治疗PSD疗效最佳，出现较少的不良反应。具体相关机制尚需进一步深入研究探讨。

从四组患者HAMD-24评分降低总趋势可发现联合组降低程度最明显，综合分析可知白藜芦醇在PSD中具有抗抑郁疗效，需长时间服用其疗效才显现，白藜芦醇联合盐酸舍曲林抗抑郁疗效较单一服用白藜芦醇或盐酸舍曲林更有效促进神经功能康复及提高日常生活能力。联合组在HAMD-24评分方面与盐酸舍曲林组比较差异无统计学意义的原因考虑可能与样本量过少有关。

综上所述，脑卒中损害了单胺类神经能系统神经元及神经营养因子合成神经元，致使NA、5-HT、BD-NF含量下降，从而导致PSD的发生。白藜芦醇可能通过促进NA、5-HT、BDNF表达发挥抗抑郁作用。白藜芦醇联合盐酸舍曲林治疗PSD的临床疗效优于单一服用白藜芦醇或盐酸舍曲林，具有良好的抗抑郁疗效及耐受性，可促进神经功能康复、提高生活质量，值得在临床中推广应用。

本研究受研究周期影响，入选患者样本量较少，缺乏远期观察数据，有待加大样本量及延长研究周期进一步研究。

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基金:国家自然科学基金项目(81860226);广西壮族自治区科技厅计划项目(2018JA140546);广西壮族自治区卫生和计划生育委员会中医药科技专项课题(GZLC16-49).