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免疫性血小板减少症与乙肝病毒感染的临床研究

2020-08-26 206 上传者：管理员

摘要：目的:分析我地区免疫性血小板减少症(ITP)患者的乙肝病毒感染状态与ITP临床相关性,提供合理的治疗方案。方法:收集2016-08-2019-08在我院住院的ITP患者93例,对其中64例患者给予糖皮质激素或联合免疫球蛋白治疗,分析所有患者的临床特征,并对64例糖皮质激素治疗患者的疗效影响因素进行分析。结果:我地区ITP患者乙肝核心抗体阳性率高于同期住院患者(46.2%vs18.7%,P=0.004);对于疗效和血小板恢复时间,乙肝感染状态是独立影响因素(P<0.05)。结论:我地区ITP患者存在乙肝隐匿性感染可能,对于乙肝核心抗体阳性的ITP患者糖皮质激素疗效不佳,可尽早应用血小板生成素二线治疗。

关键词：
乙肝核心抗体
乙肝病毒感染
免疫性血小板减少症
医院感染
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免疫性血小板减少症是一种获得性自身免疫出血性疾病,约占出血性疾病总数的30%,大部分以出血为主要表现。糖皮质激素是治疗成年原发ITP的首选药物,但复发率高,目前国内报道糖皮质激素治疗方案的持续完全缓解率只有27.4%[1,2,3]。ITP的发病机制不同于其他原因引起的血小板减少症[4,5],一直是目前研究的热点和难点。我地区乙肝携带者比例高,多项研究报道血液系统疾病与乙肝感染有一定相关性,如非霍奇金淋巴瘤等[6,7,8]。本研究对我地区93例ITP患者的临床基本特征、疗效等进行分析,以指导临床合理治疗,改善患者预后。

1、资料与方法

1.1资料

收集2016-08-2019-08在我院住院的ITP患者93例,所有患者的诊断均符合张之南主编的《血液病学诊断及疗效标准》第4版。同时抽取同期在我院骨科、肝胆外科手术患者300例(主要病种为胆囊炎、胆囊结石、腰椎间盘突出症等)(排除肝硬化、肝癌)。ITP患者的出血评分参照成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识(2016版)解读[3],ITP患者的出血分数=年龄评分+出血症状评分(患者所有出血症状中最高的分值)。

1.2实验室检查

所有患者入院后完善骨髓常规、抗核抗体全套、肝炎病原学、腹部B超等,排除继发性血小板减少症。采用化学发光法检测HBV感染状态,包括HBsAg,HBsAb,HBcAb,HBeAg,HBeAb。其中HBsAg和部分HBcAb阳性患者,采用荧光定量PCR法测定乙肝DNA。对于300例同期住院的患者采用化学发光法检测HBV感染状态。

1.3治疗方案

对于血小板计数<30×109/L的患者给予泼尼松1mg/(kg·d)或联合免疫球蛋白0.4g/kg×5d的治疗方案,血小板计数>30×109/L并不伴有出血症状给予临床观察。对于乙肝表面抗原阳性患者,给予糖皮质激素治疗的同时联合拉米夫定抗病毒治疗。在治疗开始后每隔2～3d监测血常规,每周复查肝功能、血糖。4周评价治疗效果。疗效判定参考《血液病学诊断及疗效标准》。完全反应:2次血小板计数≥100×109/L,间隔时间大于7d且没有出血。治疗无效者,改为二线治疗。

1.4统计学处理

所有数据采用SPSS18软件处理。对于组间分类变量比较,采用χ2检验;对于疗效的影响因素分析,采用Logistic回归;对于两组间连续变量比较,采用非参数检验;对于完全反应的患者,记录血小板恢复时间,为糖皮质激素治疗开始第1天至治疗后连续2次血小板计数正常(间隔大于7d)的第1次恢复正常的检测时间;对于血小板恢复时间的危险因素分析,采用线性回归统计方法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床特征及疗效

93例ITP患者中,男39例,女54例;年龄18～86岁,中位年龄57岁;以出血表现者70例,初诊血小板计数(1～63)×109/L,中位初诊血小板计数11×109/L;出血评分0～10分,中位出血评分1分;抗核抗体全套一项以上异常者30例,但尚不能诊断自身免疫性疾病。93例患者均否认既往乙肝感染病史,入院后查乙肝表面抗原阳性9例,乙肝核心抗体阳性43例,15例患者测定乙肝DNA拷贝数,4例患者大于100拷贝/ml,44例乙肝三系异常的患者治疗前中位谷丙转氨酶19.5(3～331)U/L。93例患者与同期在我院外科住院的300例患者比较,乙肝表面抗原阳性率相近(9.7%vs9.3%,P=0.530),但乙肝核心抗体阳性率升高,差异有统计学意义(46.2%vs18.7%,P=0.004)。对于64例糖皮质激素治疗患者进行疗效判定,42例经治疗后为完全反应,对于42例完全反应患者记录中位血小板恢复时间为7(2～79)d。

2.2糖皮质激素治疗疗效危险因素分析

按乙肝核心抗体阳性与否分为阴性组和阳性组,2组完全反应率分别为78.9%vs51.6%,差异有统计学意义(P=0.035)。基于这个基础上,采用Logistic回归分析患者的临床特征、实验室检查结果和治疗方案,结果发现年龄、性别、初诊血小板计数、出血评分、抗核抗体异常、联合或不联合免疫球蛋白治疗与疗效无明显相关,而乙肝核心抗体阳性为唯一独立危险因素(OR0.287,95%CI0.096～0.856,P=0.025),见表1。

2.3血小板恢复时间的危险因素分析

对于42例达完全反应的患者,记录血小板恢复时间。分析患者的临床特征、实验室检查和治疗手段,通过线性回归统计方法发现,年龄、性别、初诊血小板计数、出血评分、抗核抗体异常、联合或不联合免疫球蛋白与疗效无明显相关,乙肝表面抗原阳性和乙肝核心抗体阳性为独立危险因素,见表2。

2.4治疗前后肝功能、血糖等变化

对于64例糖皮质激素治疗患者在治疗过程中每周监测肝功能、血糖等变化,并根据核心抗体是否阳性分为2组,采用非参数检验比较2组治疗前后肝功能(谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素)、血糖等差值,差异均无统计学意义(P值分别为0.440,0.872,0.672,0.883),见图1。

3、讨论

在本研究中我们发现我地区ITP患者乙肝核心抗体阳性率要明显高于其他住院患者(排除肝硬化、肝癌),Logistic回归显示乙肝核心抗体与患者疗效相关,线性回归显示乙肝表面抗原、乙肝核心抗体与血小板恢复时间相关,结果有统计学意义。本研究结果显示ITP患者乙肝感染状态与糖皮质激素治疗疗效相关。

表1采用Logistic回归分析患者临床特征与疗效的危险因素

表2采用线性回归分析患者临床特征与血小板恢复时间的危险因素

图164例ITP患者治疗前后肝功能和血糖比较

ITP是血液系统常见的一种疾病,目前考虑血小板破坏增多与生成不足所致,但具体机制尚不明确,有报道病毒感染与ITP发病相关[9],但尚无大型临床数据支持。我国海岛地区为乙肝高流行区域,乙肝携带者及乙肝核心抗体阳性者高于大陆地区[10,11]。本研究中,我院300例外科住院患者乙肝表面抗原阳性率和乙肝核心抗体阳性率低于既往研究报道,考虑原因如下:①疫苗接种明显减少乙肝感染率和乙肝核心抗体阳性率[12,13],而既往研究报道显示年轻人群阳性率明显低下,与疫苗接种相关;②本研究300例同期住院患者中因考虑与ITP患者特征一致性,已除外肝硬化、肝癌,与既往研究调查的人群有一定区别。本研究ITP患者中乙肝核心抗体阳性率明显高于我院同期住院患者以及既往研究报道(33.1%),结果有统计学意义,提示乙肝核心抗体可能参与ITP的发病。

目前糖皮质激素或联合免疫球蛋白是ITP的一线治疗[3]。本研究中64例ITP患者完全反应率与国内报道相似[14,15],血小板恢复时间与张娜等(2015)报道一致。采用Logistic回归分析疗效的影响因素发现,乙肝核心抗体阳性为唯一独立危险因素。同时记录血小板恢复时间发现,乙肝表面抗原阳性和和核心抗体阳性为独立危险因素,提示乙肝感染状态影响ITP患者糖皮质激素的疗效。

在2019年的慢性乙肝防治指南中提到隐匿性HBV感染者中[血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性],80%可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性[16],其中以乙肝核心抗体阳性多见。陈骋等[17]报道20例病理诊断HBV隐匿性感染,乙肝核心抗体阳性率为92.3%;李晓峰等[18]通过基因测序的方式证实单独乙肝核心抗体阳性患者存在隐匿性HBV感染;朱萍等[19]研究揭示血清抗-HBc定量与肝脏组织炎症程度呈正相关,均说明乙肝核心抗体与乙肝病毒感染相关。本研究发现ITP患者乙肝核心抗体阳性率高于普通人群,提示ITP患者中存在隐匿性HBV感染可能,但ITP患者血小板计数低下,肝脏病理难以获取,而采用基因测序方法检测难以全面实现。目前ITP患者乙肝病毒相关的发病机制研究不多[20],主要发病机制为病毒抑制造血细胞生长,病毒复制导致巨核细胞减少等,但乙肝核心抗体与血小板减少目前尚无研究报道。

糖皮质激素治疗可能导致乙肝病毒激活,指南[16]中指出接受免疫抑制剂治疗的患者,起始治疗前应常规筛查HBsAg和抗-HBc,慢性HBV感染患者建议选用强效低耐的核苷类药物抗病毒治疗。有少数研究[21]应用干扰素抗病毒治疗ITP合并HBV感染患者,但病例数不多,且干扰素存在血小板减少的不良反应,其安全性有待于大型临床研究证实。本研究中6例乙肝表面抗原阳性且接受糖皮质激素治疗患者给予拉米夫定抗病毒治疗。HBsAg阴性、抗-HBc阳性者,指南[16]中指出使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植,有抗病毒治疗指征,单纯接受免疫抑制剂者需监测HBV水平。本研究中4例乙肝DNA阳性患者给予抗病毒治疗,后续监测乙肝DNA,未见病毒复制。我们记录64例患者治疗前后肝功能及血糖,治疗期间无重症肝炎等不良反应,对比治疗前后两者的差值,乙肝核心抗体阳性与否差异无统计学意义,提示糖皮质激素治疗的安全性。

目前有多篇文献报道对于慢性肝病患者,促血小板生成药物能显著提高血小板计数,减少出血事件[22]。本研究中,对于未达到完全反应乙肝核心抗体阳性患者,后续给予重组人血小板生成素、艾曲波帕等治疗,大部分患者能获得完全反应,提示其血小板减少的机制与乙肝病毒导致血小板生成不足相似。本研究结果提示对于乙肝核心抗体阳性患者,如果短期内糖皮质激素治疗效果不佳,可以尽快应用二线治疗促血小板生成药物,减少住院时间,从而减少患者经济负担。

本研究结果提示ITP患者中乙肝核心抗体阳性率高,糖皮质激素治疗对于乙肝核心抗体阳性患者疗效不佳,在今后的研究中尚需积累更多的病例对于其发病机制的研究,以及二线治疗疗效的探索。

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