冠状动脉在胚胎发育过程中原始冠脉小梁网动脉未能被外化,冠状动脉未被心外膜覆盖,相反类似“隧道”穿过心肌纤维,该心肌纤维束被称为心肌桥,被包绕的冠状动脉被称为隧道动脉,亦称为壁冠状动脉[1]。心肌桥虽被认为是一种良性病变,但是随着现代医疗诊查技术的进步,人们发现隧道动脉在心脏舒张早期被心肌桥压缩,导致血流动力学异常,可能与心绞痛、心肌缺血、心律失常[2]、心肌梗死[3]、急性冠脉综合征等相关。

1、发病率

不同的检查方法,心肌桥的检出率呈现一定的差异,据报道尸检检出率为5.4%～80.0%,心脏计算机断层扫描(CT)评估检出率为25.0%～30.2%,冠状动脉造影检出率为0.5%～16.0%[4]。最新一项关于心肌桥的荟萃分析显示:心肌桥总发病率为19%,尸检研究发病率为42%,CT研究发病率为22%,冠状动脉造影研究检出率为6%,肌桥主要位于左前降支(总体82%,尸检结果63%),平均厚度为2.47mm,平均长度为19.3mm[5],原因在于不同的检查方法,敏感度不同。研究报道儿童肌桥长度为(28.2±16.3)mm,厚度为(0.59±0.24)mm,静息心率时左前降支压迫为(33.0±11.6)%[6]。

2、组织胚胎学

心肌桥是心肌组织在胚胎时期发育异常所致,BOTTADMJR等[7]发现心肌桥与主动脉在平滑肌肌球蛋白重链、平滑肌细胞肌球蛋白1、2的功能和结构方面均有差异。冠状动脉内皮细胞在原位形成,心包、中层、外膜的来源则主要为中胚层,中层和外膜向内迁移,对冠状动脉内皮进行包裹,如果这些迁移是不完整的,冠状动脉则由心肌纤维覆盖,继而形成心肌桥,临床中也将其称为“细胞迁移不全学说”。一项关于冠状动脉和心肌桥主动脉起源异常的调查研究发现,大约20%的患者出现家族性心脏病聚集,且其中50%患者在早期因发生心脏骤停死亡[8]。另有报道14例儿童进行心肌桥松解术,其中6例患者有心肌桥家族史[6]。

3、损害机制

3.1心肌缺血

生理状态下,冠状动脉的血供主要来自舒张期,收缩期接近闭塞,心肌桥致收缩期壁冠状动脉管腔受压加重,其动态梗阻和解剖梗阻延伸至舒张期,引起血流动力学改变,微血管内皮功能紊乱,血流储备分数减低,导致心肌灌注不足,造成功能性心肌缺血[9]。LINS等[10]发现18例心绞痛患者在超声心动图(EE)下出现室间隔室壁运动异常但心尖部运动保留,对其进行血管内超声检查,发现15例患者均存在“半月征”,3例患者虽无“半月征”,但存在血管狭窄,从而推测EE的室间隔运动异常可能是由于左前降支受压段局部性动态缺血引起。推测其可能的机制为文丘里效应,即心肌桥收缩,在变窄的肌桥区域内,速度增加,压力减小,并将压力灌注到相应的间隔支血管,导致间隔支局灶性缺血,从而出现间隔部室壁运动异常,相反心肌桥的远端血管面积增加,导致速度和压力恢复,心尖部血流灌注正常,故心尖部运动保留。

3.2冠脉痉挛

研究[11]发现心肌桥与自发性冠脉痉挛的高发病率密切相关,可能是由于肌桥压迫,造成弥漫性内皮功能障碍伴钝性冠状动脉扩张。心肌桥在收缩期压迫壁冠状动脉,损伤血管壁,导致内皮功能减弱,血管平滑肌水平的非特异性血管收缩刺激物,如儿茶酚胺、血清素、组胺、血栓素A2和内皮素等不能与血流介导的血管扩张相平衡。部分认为[2]可能是肌桥的收缩挤压造成慢性机械应激导致内皮功能障碍,引起儿茶酚胺过敏,进而导致冠脉痉挛。APARCIM等[12]认为动脉壁Ca2+升高和动脉管腔内皮内衬缺损区[13]是心肌桥引起冠状动脉缺血的关键因素,认为Ca2+升高导致冠状动脉平滑肌细胞收缩,冠脉痉挛,同时心肌桥收缩损伤内皮,导致NO增加,Ca2+水平升高对平滑肌细胞的血管收缩作用随着一氧化氮的增加而增强。SAITOY等[14]对392例患者(MB140例,非MB252例)进行冠状动脉内乙酰胆碱激发试验,发现MB组患者冠脉痉挛检出率较高,且心肌桥的长度和收缩压百分比均能显著预测诱发的冠脉痉挛,形态严重异常的心肌桥可能引起更大的冠状动脉痉挛。

3.3冠状动脉粥样硬化

除舒张延迟引起的血流储备和血流灌注减少外,心肌桥近段动脉粥样硬化斑块的形成及进展被认为是心肌桥患者不良临床结局的另一潜在机制[15],有报道[6]14例儿童心肌桥患者肌桥上游约2cm处血管内超声检查均存在斑块。

心肌桥的功能和形态特性导致血流动力学改变:心肌桥收缩在附近形成非均力场,桥段剪应力升高,而肌桥近段剪应力降低,剪应力较低段更容易通过内皮进行脂质转移[14],且冠脉对轴向壁应力较周向壁应力敏感,<0.5Pa的剪应力更易诱导动脉粥样硬化的形成[16]。

壁冠状动脉两端成角、远端成角引起血流动力学改变:心肌桥患者的壁冠状动脉因其表面心肌束或纤维结缔组织的作用,形成固定状态,导致壁冠状动脉迂曲成角,相应节段血流切应力增高,高切应力使血管内皮细胞产生顺应性变化,抗动脉硬化基因得以表达,而近段低切应力对血管内皮细胞的调节则相反,导致心肌桥近段产生动脉粥样硬化。对壁冠状动脉及心肌桥近段血管内皮细胞的超微结构特征进行观察发现,壁冠状动脉段结构完整,血管内皮细胞被明显延长,长轴和血流方向一致,细胞较少出现脱落,而心肌桥近段血管表面粗糙,呈“虫啄样”缺损,内皮细胞则为扁平或卵圆形等不规则形态。马淑华等通过冠脉CT对心肌桥患者进行观察研究并证实,壁冠状动脉远端成角、两端成角均是影响其近端冠脉硬化的独立危险因素[17]。

血管内皮功能紊乱与炎症反应:近期研究发现MHR(单核细胞与高密度脂蛋白比值)三分位数升高时,心肌桥患者动脉粥样硬化的频率增加,可能由于肌桥对冠脉内皮的损伤,造成内皮功能障碍和炎症反应,炎症不仅导致单核细胞的分泌和聚集,且降低高密度脂蛋白的血液水平及其抗氧化功能,双重作用导致并加重冠脉粥样硬化的进程[18,19]。CERITL等[20]发现心肌桥与间接炎症标志物之间具有相关性。

逆向血流产生的血流动力学紊乱:心肌桥收缩导致冠脉产生振荡血流,在靠近心肌桥近段形成流量再循环区,血流循环区形成血流低速度和低剪切应力区域,其与冠脉硬化和血管重塑相关[16],研究表明血流偏离薄层单向模式的动脉段容易形成动脉粥样硬化斑块。JAVADZADEGANA等[1]采用瞬态计算流体力学方法模拟了心肌桥患者血液停留时间和血管壁剪切力在整个血管(包括近段、桥段和远段)的分布,发现肌桥长度增加与近段血管壁剪切力的减少和停留时间的增加相关,肌桥长度增加,肌桥近段的血管壁剪切力呈下降趋势,血液停留时间较长,而桥段的血管壁剪切力呈上升趋势,血液停留时间相对减少,远端无显著性差异。

4、潜在保护机制

目前许多研究[15,16]认为心肌桥是导致心肌缺血、心绞痛等的原因之一,然与非肌桥部分冠脉相比,桥段发生动脉粥样硬化病变较少,相反动脉粥样硬化斑块的形成通常在心肌桥的近段节段。有限的证据表明,心肌桥压迫可能提供一些潜在的抗动脉粥样硬化机制。有研究对6774患者进行冠脉造影(MB者578例,非MB者6196例),其中MB组中被诊断为SOCAD(需要进行PCI或CABG治疗的严重阻塞性动脉粥样硬化)66例,非MB组SOCAD512例,MB组患者需要PCI或CABG的SOCAD发生率远低于非MB组患者,推测在整个冠状动脉系统中,心肌桥可能是预防严重阻塞性动脉粥样硬化的潜在保护因素[21]。

LOUKASM等[22]发现桥接片段Ki-67(一种细胞增殖标记物)的增殖活性较弱,平滑肌细胞和巨噬细胞计数减少,推测心肌桥收缩刺激抗凝剂和生长因子释放,其可能在保护内皮免受剥蚀、炎症及抗动脉粥样硬化方面起到协同作用。多层螺旋CT扫描报道[23]显示,心肌桥覆盖的冠状动脉段的Agatston钙评分低于没有心肌桥覆盖的冠状动脉段,且心肌桥与钙评分之间的相关性受冠脉周围脂肪组织厚度的影响,可能是由于隧道动脉周围脂肪组织在有心肌桥的情况下不与隧道动脉壁接触,前者可保护壁冠状动脉免受周围脂肪组织分泌的促炎症细胞因子和脂肪因子的影响,从而抑制动脉粥样硬化。近期有报道[24]利用光学相关断层扫描发现在心肌桥段有一紧邻冠状动脉壁外的边界清晰、不均质的、低信号梭形区域,组织学检查结果发现这一梭形区域为动脉周围结缔组织,主要包括脂肪组织和其他结缔组织,功能上类似“冠状动脉脂肪垫”,可以帮助冠脉对抗收缩期心肌桥肌束压迫。有研究[25]对22例心肌桥患者进行解剖学和组织学检查,发现与近段、远段相比,桥段的动脉粥样硬化程度显著降低,且心肌桥段eNOS、ET-1和ACE的表达降低,这些因子的表达与抗动脉粥样硬化程度显著相关。

5、临床表现

心肌桥在人群中普遍存在,多数患者可无临床症状,部分患者则表现为胸闷痛、心悸、晕厥等,或于运动后加重,或伴有呼吸困难,同时认为心肌桥诱导的内皮细胞功能障碍和室性心律失常的潜在风险可能导致心脏骤停[6]。肌桥致心肌缺血者可伴或不伴有不同类型心电的改变,且临床症状、检查差异较大,1名2岁男孩因心肌桥导致反复出现严重的心肌缺血,并伴有一般健康水平下降、ST段改变和扩张性心肌病[26],而1名间歇性胸痛40年的48岁女性患者,动态心电图、超声心动图和运动平板实验结果均未见明显异常,最终经冠脉CT确诊为心肌桥[27]。有报道[6]14例儿童心肌桥患者接受外科治疗,除1名儿童在运动中突然出现心脏骤停未进行超声心动图检查外,其他13名儿童超声心动图检查均显示室间隔运动异常。

6、检查方法

6.1冠状动脉造影

冠状动脉造影(coronaryangiography,CAG)被认为是诊断心肌桥的金标准。典型征象为“挤奶效应”,即在投影位上呈现收缩期的一过性狭窄,表现为线状、串珠状甚则闭塞样改变,而在舒张期部分或全部恢复。冠状动脉造影金标准仅指对冠脉解剖结构能直观的观测到冠脉狭窄及形态,但不能反映血流灌注状态,且其为有创性检查,沉默率较高,荟萃分析结果显示心肌桥的尸检率明显高于冠脉造影结果[5]。可于术中应用硝酸甘油、乙酰胆碱、多巴胺激发试验以提高检出率。

6.2冠状动脉成像

多层螺旋CT(multi-sliceCT,MSCT)检查能较为灵敏、特异的评估心肌桥及冠状动脉的走行、范围,进行多维度观察,并可以直接观测心肌桥与壁冠状动脉的关系,较准确的测量心肌桥的长度、厚度及壁冠状动脉的狭窄程度,同时能对冠脉斑块、冠脉分叉角度进行预测。相较于CAG,MSCT对心肌桥的诊断更敏感,无论在深在型还是浅表性型心肌桥的检查中,测量所得心肌桥的长度明显大于CAG。但MSCT不能动态的观察冠脉在整个心动周期中的变化,不能直接反应心肌缺血的部位和程度。研究发现MSCT较冠状动脉造影CAG,收缩期狭窄检出率明显较低[28]。

6.3血管内超声

血管内超声(intravenousultrasound,IVUS)结合有创性的导管技术和无创性的超声技术,能直观的观察心肌桥患者的血管内状态,为研究心肌桥提供更直观的检测方法。区别于既往基于MSCT的研究[15]结果,国内外应用IVUS检查均发现心肌桥的长度、厚度及位置与心肌桥患者血管斑块无相关性,即非长、厚的心肌桥才能引起强烈的冠脉压缩,相比之下,一些短或薄的心肌桥表现出相当程度的动脉压迫,这可能取决于桥接细胞的可变功能和解剖方向,以及壁冠状动脉和周围心脏结构的三维构型,例如,当冠状动脉段位于室间沟的深处时,即使没有心肌桥,收缩性动脉压迫也会发生[15],但目前尚无定论,需进一步探讨。

6.4核素心肌灌注显像

核素心肌灌注显像(spectmyocardialperfusionimaging,MPI)能提供心肌的血流供应状态,显示心肌缺血的部位,评估心肌灌注、局部室壁运动,测定左心室射血分数,评估心肌活力,同时运动-静息MPI可以显示心肌在运动状态下的血流分布改变情况。图像诊断标准:同一位置2个方位以上连续2个层面的核素分布异常稀疏或缺损。

6.5血流储备分数

血流储备分数(fractionalflowreserve,FFR)指冠脉狭窄的最大血流量与理论上同支冠脉无狭窄时最大血流量的比值,能够对冠脉狭窄远端血流进行评估。FFR可以评估心肌桥患者罪犯血管的实际缺血状态,因为影像上的狭窄不一定表现为功能上的心肌缺血。FAME研究对1005例进行PCI治疗的患者进行观察研究,其中496例在CAG指导下进行,509例在FFR指导下进行,FFR指导下的PCI组1年随访结果发生心血管事件、心肌梗死或死亡的复合终点发生率分别为13.2%、7.3%,显著低于传统PCI组的18.4%、11.0%(P<0.05)[29]。

7、治疗

7.1药物治疗

心肌桥患者需要干预治疗者可能出现严重或不典型症状,诊断确定者首选药物治疗,一线药物是β受体阻滞剂,其次是非二氢吡啶类钙离子拮抗剂,目的是降低运动峰值心率,减少压迫,增加冠状动脉的直径和血流填充时间。硝酸酯类药物可能加重肌桥收缩,导致症状加重,故应该慎重使用。合并冠状动脉粥样硬化者增加阿司匹林、他汀类药物治疗。

7.2非药物治疗

心肌桥患者经药物干预治疗后症状未见明显好转者,建议采取非药物治疗,包括心肌桥松解术、冠脉旁路移植术、经皮冠状动脉内支架植入术。研究[26]表明心肌桥在极少数情况下,可能需要紧急治疗,甚至需要在儿童早期进行外科干预。一项关于心肌桥治疗方案的报道[30]显示,手术治疗似乎比支架植入更有效。

心肌桥松解术通过剥离、切除达到明确的解剖纠正,增加冠状动脉血流,已经证实可以减少或消除症状[31],但对深部和广泛的心肌桥者进行LMB有进入右心室、出血和形成动脉瘤的风险。迄今为止最大数据的外科治疗心肌桥的文献汇报,对50例患者进行心肌桥松解术,35例患者接受中心心肺转流术和冷血停搏术,15例在心脏跳动的情况下进行,除1例患者因不完全松解而进行重复手术,其余患者均没有明显的围手术期或术后并发症,也没有任何严重的心脏不良事件[32]。MAEDAK等[6]对14名儿童心肌桥患者进行松解术,术后6.4个月随访西雅图心绞痛量表评分明显改善。

心肌桥患者行CABG症状可缓解,但移植失败率较高,可能由于移植动脉同隧道动脉竞争血流,导致血栓形成或不良事件发生,且在冠脉血流狭窄不明显者中更甚。移植动脉选用大隐静脉或左乳内动脉,有报道对39例心肌桥患者评估后进行CABG,20例行左乳内动脉旁路移植,19例行大隐静脉移植旁路移植,术后18个月进行冠脉造影随访,其中左乳内动脉组无心绞痛发生率为68%,大隐静脉组无心绞痛发生率为94%,12例左乳内动脉移植和3例大隐静脉移植发生闭塞,大隐静脉闭塞率相对较低[33]。BAZYLEVVV等[34]对17例行CABG的心肌桥患者术后72个月进行随访,发现未进行单丝聚丙烯缝合4-0结扎的患者组有4例移植血管闭塞,进行ADA结扎的患者组所有旁路移植均有效。

PCI能改善心肌桥患者的心肌供血,但报道其存在支架内血栓形成、支架断裂、支架内再狭窄的风险,远期治疗效果尚存争议。研究[35]发现桥段心肌纤维细胞核较小,间质纤维化程度较高,二者除抑制动脉的充分扩张外,还可导致本节心肌过度收缩,后者及隧道动脉段较小的管径可能是心肌桥患者PCI术后支架破裂穿孔发生率较高的原因之一。有报道[36]330例接受药物洗脱支架植入的LAD近段狭窄的患者(MB组48例,非MB组282例),术后30d和12个月的随访中,MB组4例患者发生支架内再狭窄(8.3%),非MB组5例(1.3%),MB组支架内再狭窄率明显高于非MB组,可能的原因为肌桥收缩,干扰内皮功能,造成内皮损伤,导致支架内再狭窄。

综上所述,心肌桥在人群中发病率较高,与临床不良事件相关,肌桥收缩导致隧道动脉功能受损,冠状动脉血流储备降低,医疗治疗是必要的缓和,停止治疗通常会导致症状的恢复。心肌桥致病的可能机制不断被提出,目前尚不明确。其中儿童心肌桥患者的治疗是难题,因为在儿科人群中,运动限制导致的生活质量下降、药物治疗的不完全缓解以及药物治疗的副作用是显著的。随着诊疗技术的进步,新指标、新技术可用于对心肌桥的研究诊断,希望在不久的将来有更大的突破,以达到更佳的诊疗效果。

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