依达拉奉(edaravone)是由日本田边三菱制药公司开发的一种强效的羟自由基清除剂及活性抗氧化剂,2001年获准在日本上市,2004年在我国上市。作为一种脑神经保护剂,依达拉奉具有清除自由基、抑制脂质过氧化、抑制神经细胞凋亡、抗坏死和抗细胞因子的作用[1]。目前,我国仅批准依达拉奉用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力障碍和功能障碍。美国FDA还批准了依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)。此外,多项临床研究表明依达拉奉对蛛网膜下腔出血、急性心肌梗死、急性肝损伤、急性肾损伤等氧自由基参与的疾病也有一定的治疗作用[1,2,3]。

目前已有较多学者对依达拉奉的药理作用、作用机制和临床应用进行了综述[4,5],然而尚未见论文对国内外依达拉奉的研究热点和发展趋势进行梳理,更缺乏文献计量分析的相关报道。鉴于此,本文以WebofScience核心合集数据库和中国知网(CNKI)期刊全文数据库为数据来源,利用CiteSpaceⅤ软件对依达拉奉中英文文献的年发文量、研究机构、作者和关键词进行文献计量分析,总结国内外依达拉奉的研究现状、发展轨迹和研究热点,探究国内外研究的异同,为科研人员开展依达拉奉的研究提供参考。

1、数据来源与分析方法

1.1软件介绍

文献计量学是以文献为研究对象,利用数学和统计学的方法,定量地分析某学科领域的现状与发展趋势的交叉科学[6]。本文借助CiteSpaceⅤ软件进行文献计量学分析。CiteSpaceⅤ软件是由陈超美教授开发的可视化文献分析软件,常用于分析学科的研究热点与发展动向[7]。CiteSpaceⅤ软件能从学术文献的关键词或主题词等字段提取出研究热点,即出现频次较高的专业术语或短语,并用可视化图谱展现出来。CiteSpaceⅤ软件提供的突现词探测技术可对国内外依达拉奉研究的发展趋势进行推测。突现词探测技术通过考察关键词频次随时间的变化规律,将频次在某段时间快速增加的关键词(即突发性关键词)探测出来,再把这些突发性关键词按突现开始的年份排序,从而确定国内外依达拉奉研究的发展趋势[8]。此外,CiteSpaceⅤ软件还提供了3个层次的科研合作网络分析,分别为作者、研究机构和国家或地区。通过对这些科研合作网络的分析,有助于我们发现学术影响力高的核心作者、研究机构或国家。

1.2数据来源

国外文献的数据来源于WebofScience核心合集数据库。主题词:Edaravone;文献类型:Article;语种:English;检索时段:2001年1月1日至2018年12月31日。检索出与依达拉奉相关的英文文献762篇,标记全部检索记录,选择全记录与引用的参考文献,以“download＿X.txt”为文件名导出为纯文本格式。

国内文献的数据来源于CNKI期刊全文数据库。主题词:依达拉奉或必存;期刊来源:SCI来源期刊、EI来源期刊、核心期刊、CSSCI;检索时段:2001年1月1日至2018年12月31日。检索出与依达拉奉相关的中文文献727条。纳入以依达拉奉为主题的期刊论文,排除综述、新闻和会议通知,共筛选出656篇中文文献。将筛选后的文献记录以Refworks格式导出,并用CiteSpaceⅤ软件自带的格式转换功能转换为“download＿X.txt”格式。

1.3分析方法

将以“download＿X.txt”为格式的中英文文献数据分别导入CiteSpaceⅤ软件中,软件的功能与参数设置如下:

①时间分区:自2001至2018年,每1年一个分区;②阈值(TopNperslice):设定为100,即在每个时区中选择出现频次最高的前100个节点;③剪枝方式(Pruning):寻径(Pathfinder),即简化杂乱的可视化初期网络并突出其重要的结构特征;④节点类型:选择所要分析的研究机构、作者或关键词,点击运行即可生成相应的可视化知识图谱。

2、结果

2.1文献发表时间

以发表年份为X轴,每年的发文量为Y轴,利用Excel绘制中英文依达拉奉研究的年发文量趋势图,结果见图1。如图1所示,依达拉奉的英文文献年发文量呈上升趋势,从2002年的2篇到2018年的71篇,年发文量增长了34.5倍。中文文献年发文量在2011年以前呈上升趋势,2011年以后则呈下降趋势。2007-2011年中文文献的年发文量突然超过英文,表明国内学者对依达拉奉的研究兴趣增强,相关的研究成果越来越多。2012-2018年,英文文献的年发文量再次高于中文,说明近些年国内学者的关注度有所下降,国内学者对依达拉奉的研究缺乏传承性和延续性。

图12001-2018年中英文依达拉奉研究的发文量

2.2研究机构

利用CiteSpaceⅤ对研究机构发表依达拉奉中英文文献的数量进行统计,结果见表1。如表1所示,英文发文量前3的研究机构分别为冈山大学(14)、田边三菱制药株式会社(13)和中国药科大学(10)。发表英文文献数量较高的研究机构主要集中在日本的大学及其附属医院,说明日本是依达拉奉相关研究的重要阵地。值得注意的是,国内的大学如中国药科大学与南京医科大学的英文文献发表量也较高,但它们之间缺少合作,若能积极开展合作将有利于国内依达拉奉的研究。发表中文文献数量最多的3所研究机构分别是:华北理工大学(14)、贵阳医学院(13)和承德医学院(9)。前10的研究机构中有一半位于河北省,表明河北省是国内依达拉奉相关研究的主要阵地之一。

表1中英文文献中发文量前10的研究机构

2.3作者

利用CiteSpaceⅤ对中英文文献的作者进行了分析,结果见图2。图2中圆形的节点代表发文量≥2篇的作者,作者的发文量越大则节点越大,节点间的连线代表了作者间的合作关系。如图2A所示,英文文献发表量第1的作者为AbeK(15篇);其次为发文量8篇的2位作者,分别是TakahashiF和YamashitaT。发表英文文献较高的作者均来自日本,与研究机构的结果一致。从依达拉奉国外作者的合作网络中可以看出,主要的研究团队有以AbeK为代表的依达拉奉ALS研究小组、神户学院大学的YamashitaT团队、以及浜松医科大学的IkedaY团队。此外,AbeK和IkedaY学者为团队间的合作起到了桥梁作用,促进了这些团队间的合作交流。如图2B所示,赵雅宁发表中文文献的数量最高,共发表11篇;发文量7篇的作者有3人,分别是高俊玲、崔建忠和李建民。从国内作者的合作网络可知,依达拉奉研究领域形成了多个稳定的研究团队,团队内的学者合作密切,但不同团队间却缺乏合作,只有华北理工大学的赵雅宁团队与华北理工大学附属医院的李建民团队间合作较多。

2.4研究热点

在科学文献中,关键词是对文献核心内容的高度概括和提炼,出现频次较高的关键词可视作该领域的研究热点。对依达拉奉中英文文献的关键词进行分析,结果见图3。图3中十字形的节点越大代表关键词出现的频次越高。如图3A所示,英文文献中edaravone(依达拉奉)出现的频次最高,其次是freeradicalscavenger(自由基清除剂)和oxidativestress(氧化应激)。由此可见,依达拉奉清除氧自由基和抗氧化应激的作用,是国外学者的研究重点。如图3B所示,中文文献的高频关键词有:依达拉奉、急性脑梗死和脑梗死,说明国内学者更关注依达拉奉对脑梗死的治疗作用。

被引频次较高的文献也能看作该领域的研究热点。本文对被引频次前10的英文和中文文献进行汇总,结果见表2和表3。如表2所示,国外依达拉奉研究热点包括以下4个方面:①对急性脑梗死等缺血性脑血管病的治疗作用;②保护神经血管的机制;③对ALS等氧化应激导致的疾病的治疗作用;④与组织型纤溶酶原激活剂(tPA)联合治疗脑梗死。如表3所示,国内依达拉奉的研究比较单一,主要集中在依达拉奉单独治疗或联合其他药物(如丹参注射液、神经节苷脂、长春西汀、疏血通、丁苯酞、降纤酶)治疗急性脑梗死的疗效与安全性评价。此外,排名前10的高质量英文论文中,有8篇论文的作者为日本科学家,说明日本对依达拉奉的研究处于国际领先地位,我国学者应重点关注日本的高影响力论文。

2.5发展趋势分析

本文共探测出21个英文和17个中文突发性关键词,将排名前15位的中英文突发性关键词按突现开始的年份排序,推测国内外依达拉奉研究的发展趋势,结果见表4和表5。如表4所示,国外依达拉奉研究包括以下3个阶段:①治疗急性脑梗死(2001-2004年),主要关注依达拉奉对脑缺血的保护作用,如减轻脑缺血再灌注时自由基瀑布引起的组织损伤、缓解脑梗死区的水肿等;②探索作用机制(2005-2009年),主要研究依达拉奉保护神经血管的机制,如抑制活性氧的产生、减少可诱导型一氧化氮合酶的表达、抑制中性粒细胞活化等;③治疗其他中枢神经系统疾病(2011-2018年),主要研究依达拉奉对阿尔茨海默病和创伤性脑损伤的治疗作用,以及与溶栓药物联合治疗脑梗死的疗效。如表5所示,国内研究的发展趋势与国外基本一致,只是对依达拉奉作用机制的研究较少。2001-2010年,国内的研究主要集中在依达拉奉清除自由基、抗细胞凋亡和对急性脑梗死的治疗作用。2011-2018年,国内学者主要关注依达拉奉对帕金森病和蛛网膜下腔出血的治疗作用,以及与其他神经保护药物(如神经节苷脂)联合治疗脑梗死的疗效与安全性。

3、讨论

图2国外作者(A)和国内作者(B)的合作网络

图3英文文献(A)和中文文献(B)关键词共现图

表2被引频次前10的英文文献

依达拉奉对急性脑梗死的治疗作用是国内、国际共同的研究热点。脑梗死(又称缺血性脑卒中)是临床最常见的卒中类型,约占我国脑卒中的70%[9]。急性脑梗死的时间划分尚未统一,一般指发病后2周内的脑梗死。Otomo等[10]开展了依达拉奉治疗急性脑梗死的随机对照双盲多中心研究,结果表明,依达拉奉30mg静脉滴注,每日2次,连用14d,能显著改善发病72h内的急性脑梗死的预后。狄晴等[11]在国内首次评价了依达拉奉治疗急性脑梗死的安全性和有效性,研究表明依达拉奉能安全有效地改善发病48h以内的急性脑梗死患者的神经功能缺失和日常生活能力。

表3被引频次前10的中文文献

表4英文文献中前15的突发性关键词

表5中文文献中前15的突发性关键词

依达拉奉与其他药物联合治疗急性脑梗死也是国内外共同的研究热点。目前,急性脑梗死的临床常用药有溶栓药(尿激酶、阿替普酶),抗血小板聚集药(阿司匹林、氯吡格雷、奥扎格雷),他汀类药(阿托伐他汀、辛伐他汀),降纤药(巴曲酶),神经保护剂(神经节苷脂、长春西汀、奥拉西坦、鼠神经生长因子)、侧支循环治疗(尤瑞克林、丁苯酞)和中药制剂(丹参注射液、疏血通、醒脑静注射液)等[12],依达拉奉与上述药物联合治疗较单一用药疗效显著。国外学者主要关注依达拉奉和tPA联合用于急性脑梗死的治疗效果。Yamashita等[13]研究发现,在大脑中动脉闭塞大鼠模型中,tPA可以引起血管壁基底膜的损伤,诱发脑出血,联用依达拉奉可减轻tPA导致的脑出血。国内学者重点评价了依达拉奉联合丹参注射液、神经节苷脂、丁苯酞、长春西汀和疏血通治疗急性脑梗死的疗效与安全性。依达拉奉和丹参注射液联合应用能延缓缺血半暗带发展成脑梗死,有效减少脑梗死体积[14]。依达拉奉与神经节苷脂联合应用能显著降低C反应蛋白、肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6等炎症因子水平,改善患者的神经功能[15]。依达拉奉与丁苯酞联合应用能协同降低血清丙二醛(脂质过氧化的代谢产物)浓度,提高血清超氧化物歧化酶(体内的自由基清除剂)活力,显著改善患者的神经功能评分[16,17]。曹秀梅等[18]应用依达拉奉与长春西汀和疏血通联合治疗急性脑梗死,依达拉奉保护脑神经细胞,长春西汀和疏血通抑制血小板凝集、改善脑供血,协同改善患者日常生活活动能力和神经功能缺损。

依达拉奉对氧化应激导致的其他中枢神经系统疾病(如ALS、创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血、阿尔茨海默病和帕金森病)的治疗作用也是国内外学者的研究重点。其中最受关注的是依达拉奉对ALS的治疗作用,被引频次前10的英文文献中有2篇关于ALS的临床研究。美国FDA于2017年5月5日批准了田边三菱制药公司的依达拉奉注射液用于治疗ALS。ALS是一种会导致肌无力、残疾、最终死亡的持续进展性神经变性疾病,年发病率为1～3例/10万人,中位生存期为24～48个月[19]。以AbeK为代表的依达拉奉ALS研究小组发现,依达拉奉对符合3期临床研究标准的小部分ALS患者有效,但对未达标准的患者可能无效[20]。患者入选标准:年龄20～75岁,ALS严重程度为1级或2级,发病时间≤2年,用力肺活量≥80%,ALS功能评定量表(ALSFRS-R)每项至少得2分,给药前的12周观察期内ALSFRS-R量表评分降低1～4分。

国外学者对依达拉奉保护神经血管的机制关注度较高,而我国学者对这方面的研究较少。Zhang等[21]发现依达拉奉在再灌注早期明显抑制4-羟壬烯醛和8-羟基-脱氧鸟苷在梗死中心及半影区内的生成,晚期抑制小神经胶质细胞的活化,减少诱导型一氧化氮合酶的表达和硝基酪氨酸的形成。这一研究表明,依达拉奉是通过清除再灌注早期脑内具有高度细胞毒性的自由基,抑制晚期的炎症反应,发挥脑神经保护作用。

综上所述,本文以WebofScience和CNKI数据库中的中英文文献为载体,利用CiteSpaceⅤ可视化软件分析了国内外依达拉奉研究的年发文量、重点研究机构和高产作者,同时比较了国内外依达拉奉研究的热点和发展趋势,描述了国内对于依达拉奉研究的侧重点及与国外研究的差异,并将这种差异直观地展示出来,为国内学者开展依达拉奉的研究提供了思路。国内学者侧重评价依达拉奉单药或其与其他药物联合治疗急性脑梗死的疗效与安全性,虽然也关注依达拉奉对帕金森病、蛛网膜下腔出血等中枢神经系统疾病的治疗作用,但与国外学者相比对依达拉奉治疗ALS的关注度十分低,仅有1篇相关的临床试验研究,笔者建议国内学者积极开展相关的研究,拓宽依达拉奉在国内的临床应用。此外,国内学者对依达拉奉保护神经血管的机制也关注很少,如抑制活性氧的产生、减少可诱导型一氧化氮合酶的表达、抑制中性粒细胞活化、减少氧化产物的聚集及随后的炎症反应、抑制活化的小神经胶质细胞等国外的研究热点,都是日后可深入挖掘的研究方向。

4、结论

从本研究的结果看,国内外依达拉奉的研究具有以下特点:①英文文献的年发文量呈增长趋势,而中文文献的年发文量于2011年以前呈上升趋势,2011年以后则呈下降趋势,国内科研人员应提高发表依达拉奉相关论文的数量和质量。②依达拉奉英文文献发表量较高的机构主要是日本的大学及其附属医院,其中冈山大学的英文文献发表量第一;河北的大学及医院发表中文文献的数量较高,其中华北理工大学的中文文献发表量第一。③以AbeK为代表的依达拉奉ALS研究小组是国外依达拉奉研究的核心团队,华北理工大学的赵雅宁团队则是国内的核心团队。④国内外依达拉奉共同的研究热点包括:单药治疗急性脑梗死,与其他药物联合治疗急性脑梗死,治疗氧化应激导致的其他疾病;依达拉奉对ALS的治疗作用、保护神经血管的机制也是国外的研究热点,而我国在这方面的研究相对薄弱。⑤国外依达拉奉研究包括治疗急性脑梗死、探索作用机制、治疗其他中枢神经系统疾病三个阶段,而国内依达拉奉研究只有治疗急性脑梗死和其他中枢神经系统疾病两个阶段,缺少对依达拉奉作用机制的研究。综上所述,国内外依达拉奉的研究需要加大科研投入,促进研究团队间的合作,国内学者应积极探索依达拉奉保护神经血管的机制和对ALS的治疗作用。

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