肌纤维发育不良由Leadbetter等[1]于1938年首次报道，最早描述了1例年仅5.5岁罹患难治性高血压的FMD患儿。随后数十年相关报道越来越多，但早年对FMD研究并不深入和完善，且鲜有儿童FMD研究。美国FMD注册中心截至2018年，从13个临床分中心纳入近2000例儿童和成人患者[2]。欧洲FMD注册中心也于近期从17个国家30个临床分中心纳入近700例患者[3]。美国和欧洲FMD注册中心致力于FMD特征、流行病学、致病病因、治疗方式和预后等方面研究。

1、流行病学

FMD发病率尚不明确[4]，各项研究结论不一。Schievink等[5]完成了迄今为止最大的通过尸检诊断FMD研究，在20244例尸检病例中仅发现4例FMD，均为颈动脉FMD，发病率为0.02%。但该研究存在的设计缺陷或许导致实际FMD发病率被低估[6]。Touze等[7]回顾性分析经脑血管造影诊断为头颈动脉FMD文献，认为头颈动脉FMD发病率为0.3%～3.2%。Bender等[8]对1025例颅内动脉瘤栓塞术患者进行筛查，发现头颈动脉FMD患者31例，发病率为3%。Plouin等[9]研究认为症状性颈动脉FMD发病率约为0.2%，非症状性颈动脉FMD发病率约为2.2%。由于缺乏大规模FMD筛查研究，大部分FMD患者通常在出现临床症状时确诊，而部分临床医师对该病不甚了解可致漏诊[10]，因此实际FMD发病率应高于上述结果。近年研究逐渐纠正了早年FMD好发于年轻女性的观点[11,12]。Olin等[2]分析美国FMD注册中心首批447例患者，发现首次出现FMD相关症状患者年龄为5～83岁，平均47.2岁；临床确诊患者平均年龄为51.9岁；女性患者高达90.8%(406/447），白色人种患者高达95.4%(395/414）。Touze等[7]回顾分析14项研究，提示颈动脉FMD患者确诊时年龄为48～60岁，女性患者占比60%～100%。Bender等[8]研究报道FMD患者平均年龄为61.7岁，女性患者占96.8%(30/31），白色人种患者占77.4%(24/31）。此外，Green等[13]研究分析33例18岁以下FMD患者，发现婴儿期至儿童期均可发生FMD，平均年龄为8.4岁；与同期999例成年FMD患者相比，18岁以下FMD男性患者发病率（42.2%）远高于成年FMD男性患者（6%），非白人18岁以下FMD患者发病率（32.3%）远高于非白人成年FMD患者（8.5%）。这些研究提示FMD可发生于全年龄段男女，主要以白色人种中中青年女性居多。但由于欧美国家对FMD研究较为深入，纳入患者资料多为白色人种，黄色人种及其他色人种发病率或仍需大规模临床研究论证。18岁以下FMD患者与成年FMD患者发病率相差较大，提示可能存在不同疾病病程和归转，目前仍需更深入研究，以阐明其中差异和机理。

2、病因学

FMD病因尚不清楚，基因和环境因素被认为是主要致病因素[9,14]。目前对FMD相关遗传学仍知之甚少，但在美国和欧洲的一些研究中心却是研究热点[15,16]。美国FMD注册中心报道5.4%(89/1644)FMD患者有家族史，而欧洲FMD注册中心为2.8%[3]。ARCADIA研究结果显示1.9%(3/160）头颈动脉FMD患者有家族史[17]。Green等[13]研究显示17.2%(5/29)18岁以下FMD患者和4.7%(41/864）成年FMD患者有家族史。这些研究均提示FMD具有家族性特点。因此，需对FMD确诊患者一、二级亲属行FMD筛查。一项迄今为止最大的FMD致病基因研究共纳入1154例FMD患者和3895例对照数据，表明位于第6号染色体上的磷酸酶肌动蛋白调节因子（PHACTR)1中变异基因rs9349379，可使FMD患病风险增加40%。该项研究整合5项独立病例对照研究，首次将rs9349379变异基因和FMD相关联，也阐明PHACTR1为FMD首个发现的应易感基因位点的观点[18]。另一项研究显示FMD患者血浆中转化生长因子（TGF）-β1和TGF-β2较同年龄和同性别非FMD患者更高，提示TGF-β可作为FMD标志物[19]。吸烟是导致FMD因素之一，但其机制尚未明确[20]。有研究提示吸烟者FMD发病率较非吸烟者更高[21]。美国FMD注册中心患者中37.2%(147/395）为吸烟者[2]。另有研究报道34.5%(327/949)FMD患者有吸烟史，其中11.9%(113/949）为尚在吸烟者；FMD吸烟者较非吸烟者更多发生颅内动脉瘤（4.8%对1.7%）、跛行（15.1%对7.4%）等吸烟相关疾病[20]。由于女性占FMD患者比例远高于男性，雌激素被认为是FMD病因之一[10]。美国FMD注册中心数据显示69.6%(204/293）女性FMD患者服用过避孕药或接受过雌激素替代治疗，两者均增加患者体内雌激素水平。女性FMD患者与雌激素关系仍需进一步研究，这也是目前FMD研究热点之一[16]。

3、分型

Kincaid等[22]于1968年根据血管造影表现提出FMD影像学分型：(1)多病灶型———有多处病灶，受累动脉呈“串珠样”改变；(2)单病灶型———仅有一处病灶，受累动脉狭窄且长度<1cm;(3)管状型———仅有一处病灶，受累动脉长度>1cm且呈光滑、向心性狭窄；(4)混合型：含最少2种以上类型。单病灶型和管状型最大区别仅为受累动脉长度不同，为便于区分，Plouin等[9]建议将此两型统称为单病灶型。目前国际共识采纳的FMD影像学分型为单病灶型和多病灶型[3]，后者见于80%以上FMD患者，好发年龄多为30～50岁[23]，常发生于动脉中段和远段[3]；前者常见于40岁以下、不伴有动脉粥样硬化等疾病患者[23]，动脉各节段均可受累[3]。Harrison等[24]于1971年根据FMD不同受累动脉壁层提出FMD组织病理学分型：(1)内膜型———纤维增生发生于动脉内膜，占FMD1%～2%。(2)中膜型———又细分为3个类型，即中膜纤维增生型：最为常见，胶原蛋白沉积于动脉中膜并产生纤维脊，且平滑肌层丧失，交替出现动脉狭窄和扩张，形成典型“串珠样”改变，占FMD60%～70%；中膜周围纤维增生型：动脉中膜外半部分发生纤维增生，导致不规则管状狭窄，占FMD15%～25%；中膜增生型：动脉中膜发生纤维增生，占FMD5%～15%。(3)外膜型———胶原蛋白沉积于动脉外膜，占FMD<1%。由于现今FMD组织病理学取样诊断较少应用，诊断主要以影像学为主，且治疗多为血管内治疗，组织病理学分型较少适用于临床。因此，国际共识建议以影像学分型代替组织病理学分型[3]。组织病理学和影像学分型的提出，为FMD诊断提供了分类依据，并指导治疗策略制定。

4、临床症状/临床表现

FMD临床症状多种多样[10,25]，主要取决于受累血管床及血管狭窄程度[13,26]。5.6%～8.3%FMD患者确诊时无任何临床症状，仅因体检发现FMD[2,25]，但80%FMD患者可有多种症状[2]；美国FMD注册中心纳入的颈动脉FMD患者中，71.9%(189/263）有头痛症状，多为偏头痛样表现，但由于部分数据不全，实际头痛症状患者比例应较此更低。此外，搏动性耳鸣、头晕、颈动脉杂音、颈部疼痛等症状也较为常见[2,25]。多项研究已证实FMD患者常伴有颅内动脉瘤或动脉夹层[27,28,29,30,31]，有研究显示41.7%FMD患者伴发颅内动脉瘤和/或动脉夹层（17%～21.7%伴颅内动脉瘤，19.7%～25.7%伴动脉夹层）[2,28]，然而这些数据仅为保守估计。虽然FMD多见于女性，但男性FMD患者颅内动脉瘤或动脉夹层发病率却比女性更高，疾病病程也更凶险[28]。这可能是由于男性吸烟人群远多于女性吸烟人群，吸烟可导致颅内动脉瘤和动脉夹层发生和发展的观点早有文献阐述[32,33]。颅内动脉瘤破裂可致蛛网膜下腔出血、高热、脑积水、癫痫发作、水电解质紊乱等，动脉夹层可致短暂性脑缺血发作（TIA）、脑梗死、蛛网膜下腔出血、Horner综合征、血管搏动性杂音等。一项多中心研究显示22.8%(28/123)FMD患者曾发生脑血管事件，其中4.9%(8/123）出现蛛网膜下腔出血，17.9%(22/123）有TIA或缺血性脑卒中[25]。颅内动脉瘤破裂和动脉夹层所致脑缺血事件致残、致死率极高，因此对FMD患者需行影像学检查，以筛查是否伴发动脉瘤或夹层并提前干预。FMD还可伴发动脉迂曲，常见于颈动脉与肾动脉，约占FMD患者中1/3[34]，颈动脉迂曲典型影像学表现为S形弯曲。有研究报道动脉迂曲发生率为20.7%(24/116），较多见于颈内动脉，但其形成原因尚不明确[4]。虽然动脉迂曲不具特异性，也可见于老年高血压等患者，但FMD患者较同龄和70岁以上患者更多发生动脉迂曲，因此建议对70岁以下动脉迂曲患者，应警惕患有FMD可能[35]。颈动脉迂曲增加了外科手术或血管内介入治疗难度和风险。

5、诊断/鉴别诊断

FMD诊断需多方面综合考虑。动脉粥样硬化、动脉炎、外伤性动脉夹层等所致血管异常改变，在血管造影上常与FMD表现相似，但动脉粥样硬化常见于中老年患者，且有动脉粥样硬化危险因素；动脉炎可见于任何年龄段，但有感染、药物或变态反应等病因；外伤性动脉夹层常有外伤史等。血液学检验对FMD诊断不具特异性，而组织病理学检查又难以实施[10]，目前以影像学诊断为主。彩色多普勒超声（CDU）、CTA和MRA为非侵入性影像学检查，已广泛应用于临床。FMD受累血管有血流湍流、异常血流速度、“串珠样”改变、S形迂曲等特点，CDU可依据这些特点进行诊断。CTA和MRA可重建血管解剖结构，便于较直观地观察诊断，并可筛查颅内动脉瘤、夹层等[10,28],CTA与MRA相比有更好的分辨率[23,26,28]，但患者需注射对比剂并暴露于射线下。MRA虽无需射线暴露，但其较低的分辨率可导致FMD漏诊，而血流相关性伪影可与FMD“串珠样”改变类似而误诊[26,30]。DSA为FMD诊断金标准，但并不常规应用于临床，因其具有有创、费用高、射线暴露、碘对比剂使用等弊端，仅在其他影像学检查不明确诊断，或需进一步治疗时实施[10]。美国FMD注册中心342例颈动脉FMD患者中，73%经CDU诊断，30%经MRA诊断，28%经CTA诊断，28%经DSA诊断[2]。FMD诊断需注意与节段性动脉中膜溶解（SAM）相鉴别，后者同为一种较少见的非动脉粥样硬化、非炎症性血管病，且可累及颈动脉[36,37]。SAM特征为动脉壁中膜溶解，可形成动脉瘤、夹层等[38,39]，影像学表现可与FMD相似。目前有FMD进展为SAM及SAM进展为FMD两种截然不同的观点[37],FMD与SAM关系仍需进一步研究。此外，一些罕见疾病如Marfan综合征、Takayasu动脉炎、神经纤维瘤病Ⅰ型、Ehlers-Danlos综合征Ⅳ型被发现可伴发FMD[4]。因此在考虑FMD诊断时，需特别注意多种疾病的鉴别诊断与排除。

6、治疗

因临床数据较少，目前对于FMD治疗尚无统一标准[14,16,23]。大部分治疗决策均基于单个病例报道或小样本研究[16]，并参照动脉粥样硬化患者治疗方式[40,41]。药物治疗、手术治疗和血管内介入治疗为主要治疗方式。采取何种治疗方式，需根据患者年龄、症状、治疗意向、病变血管部位、是否伴发动脉瘤或夹层等，予以个体化治疗。FMD虽为一种非动脉粥样硬化性疾病，但治疗首先应从患者生活方式改变开始[14,16]，诸如戒烟[14,27]、限酒，调控血压[14]和血糖，控制体重等。戒烟是否减轻FMD进展尚不明确，但能减少动脉粥样硬化性疾病，如心肌梗死、脑卒中、外周动脉病变等发生和发展[16]。无症状FMD患者需定期影像学随访，并予抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷[42]）治疗，若无相关出血禁忌（如既往蛛网膜下腔出血、颅内巨大动脉瘤等），可口服阿司匹林（75～100mg/d），以预防缺血性脑卒中[3,4]。不建议对无症状FMD患者行血管内介入治疗或手术治疗[14,16]。不建议对不伴高脂血症或动脉粥样硬化FMD患者进行他汀类药物治疗[3]，因为尚无他汀类药物可减轻FMD进展相关研究，且疗效尚不明确[29]。对偏头痛患者可予曲坦类和麦角类或血管收缩类药物治疗[3]，但对有TIA、缺血性脑卒中或颈动脉夹层的FMD患者需特别谨慎，因为上述药物可增加脑卒中风险。对搏动性耳鸣患者治疗尚缺乏相关经验，但可去耳鼻喉科就诊[3]。FMD患者发生TIA或缺血性脑卒中，可予抗血小板治疗，如口服阿司匹林75～325mg/d[16]；若药物治疗效果不佳，则建议行血管重建术[4,14,23]。但目前尚无外科血管重建术与血管内介入血管重建术治疗FMD患者效果的随机对照研究[40]，孰优孰劣尚不明确。对伴发颅内动脉瘤FMD患者，小动脉瘤可定期复查，大动脉瘤或增大动脉瘤则建议行动脉瘤夹闭术或栓塞术[4,9,10,28]。伴发动脉夹层FMD患者治疗方式与单纯动脉夹层患者类似，需予肝素和华法林最少3～6个月抗凝治疗，或阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，若药物效果不佳，则考虑支架植入术重建血管[3,4,14,16]。此外，FMD患者常承受长期精神压力，必要时应给予心理辅导治疗[41]。

7、预后

目前对FMD诊治等研究较多，但鲜有关于FMD预后研究。一项对症状性颈动脉FMD患者随访观察研究显示，经平均3.4年影像学随访，6.5%患者出现颈动脉狭窄加重；FMD确诊后第1年随访时5.6%患者发生出血性或缺血性脑卒中，甚至死亡，第2年上升至8.9%[43]。另一项meta分析显示，每年有0%～5%颈动脉FMD患者发生TIA或缺血性脑卒中[7]。也有研究报道，颈动脉夹层伴发FMD患者较颈动脉夹层患者有更高的夹层复发率[44]。上述研究纳入FMD患者相对较少，仍需大样本研究继续论证。但应重视颈动脉FMD患者不良预后，同时需进一步研究，以阐明其危险因素、进展过程及最佳治疗方案等。

8、展望

目前我国尚无大样本FMD回顾性或前瞻性研究，FMD相关研究多来自单例病例报道或小样本回顾性分析。相较于美国和欧洲发布的FMD诊治专家共识[3,23,27]，我国尚未制定此类共识，缺乏FMD患者针对性诊治方案。这说明我国在FMD研究方面与国际前沿仍有差距。期望国内效仿欧美成立中国FMD注册研究中心，多医学中心联合深入研究FMD，以填补我国在FMD研究领域的不足。

参考文献：

[31]刘志红,孙友霞,张鸿祺.颈内动脉肌纤维发育不良的诊断及个体化治疗[J].介入放射学杂志,2013,22:887-890.

李尧,白鹏,向守卫,邹杨鸿,余化霖.颈动脉肌纤维发育不良研究进展[J].介入放射学杂志,2020,29(12):1271-1275.