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儿童用药口感评价方法研究进展

2021-09-17 295 上传者：管理员

摘要：药物的适口性是影响其服用顺应性的重要因素。由于儿童(尤其是低龄儿童)的吞咽功能不健全,较多使用液体制剂等口腔分散剂型,需特别考虑药品的口感问题。因此,建立客观、科学的口感评价方法,是儿童用药产品开发和评价的重要环节。本文基于儿童适宜剂型及其掩味需求和策略,重点对比分析了各种口感评价方法的概况、优缺点和应用,并讨论了儿童药物口感评价的复杂性和发展趋势,以期为儿童口服制剂开发提供参考。

关键词：
儿童用药
掩味技术
服用顺应性
适口性
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口服给药方便安全、经济适用，且顺应性好，是最常用的给药方式，一般也是首选的给药方式。口感是影响口服制剂适口性和顺应性的关键因素，不良口感严重限制了药物的临床应用，甚至导致用药中断[1,2,3,4,5]。如何改善不良口感药物的适口性，是需要解决的问题。儿童(尤其是低龄儿童)的吞咽功能不健全，难以吞服片剂、胶囊剂等常规制剂，较多服用溶液剂、混悬剂等液体制剂以及颗粒剂、微片[6]、口崩片、口溶膜[7]等口腔分散制剂[8,9,10],2020年底国家药品监督管理局药品审评中心发布的《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》[11]列举了给药途径/剂型与年龄的关系示例，并呈现了儿童口服给药剂型的选择决策树。儿童适宜剂型中的活性药物成分更容易与口腔中的味觉受体接触并引起不良口感，因此，儿童用药的掩味需求更加强烈。有效的口感评价方法是儿童用药开发和评价的关键，本文从儿童适宜剂型及其掩味需求和策略出发，梳理并分析目前常用的口感评价方法的概况、优缺点和应用情况，并讨论儿童用药口感评价的复杂性和发展趋势。

1、口服制剂的掩味策略

口感是影响药物顺应性的关键因素之一，也是药物开发过程中需重点关注的研究内容，尤其是对于儿童适宜剂型。掩味的目的是掩盖原料药或制剂的不良味道，或防止溶解的活性药物成分与口咽部的味觉受体相互作用。常用的掩味技术包括以下几类[12]:通过苦味受体拮抗剂和味觉转导级联阻断剂来麻痹味蕾或阻断味觉;改变药物的黏度，或在药品中添加甜味剂、芳香剂等矫味剂;通过改变盐型、调节pH值等方式改变活性药物成分溶解度，或将活性药物成分改为前药形式，阻断活性药物成分在口腔中的溶解和/或活性药物成分与味觉受体的结合，例如，在奥坦西隆口崩片和阿奇霉素干混悬剂中分别添加的碳酸氢钠和磷酸钠，可以降低药物溶解度，由此实现掩味目的;离子交换树脂、环糊精等通过络合作用在活性药物成分周围形成分子屏障，避免活性药物成分与味觉受体结合，可以在分子水平对药物进行掩味;通过包衣在活性药物成分或制剂表面形成物理屏障，也可以将活性药物成分与味觉受体隔离开，避免不良口感的产生。

2、口感评价方法

在口服制剂的开发过程中，口感评价是一项重要的研究内容。目前的口感评价方法主要有体外溶出、电子舌、动物实验、人群尝味评价和基于细胞的味觉受体分析。

2.1体外溶出实验

对于通过延缓药物在口腔中的释放、阻断药物分子与口腔味觉受体接触的药品，可采用体外溶出实验的方法定量检测药品在模拟口腔环境的介质中的药物释放量，以此来评价药品的掩味效果和潜在口感。体外溶出实验操作简单，重复性好，适合早期处方开发时大量样品的快速评价。体外溶出实验一般以模拟唾液为介质，介质体积优选1～3ml(或更大体积)，检测前5min内(尤其是前30s)的药物释放量。介质的体积、pH值、温度、渗透压、离子强度等参数会影响体外溶出实验结果以及与实际口腔环境下药物释放量的相关性[13]。模拟唾液一般由氯化钾、氯化钙、氯化钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、碳酸钠、硫氰酸钾、柠檬酸、氯化镁、碳酸钾、颌下黏蛋白、α-蛋白酶、胃黏蛋白中的部分成分溶于水中制备而成，pH值一般为5.7～7.5，可用磷酸调节模拟唾液至合适的pH值[14,15]。

Tiwari等[16]通过体外溶出实验研究了柠檬酸咖啡因挤出物在模拟唾液中的药物释放情况，其结果与动物口感评价的结果具有高度相关性。Stagner等[17]通过体外溶出实验模拟口腔环境，评价了异烟肼-壳聚糖喷雾干燥微球制剂的溶出情况，纯原料药的溶出量是微球制剂的5.2倍，证明微球制剂具有一定的掩味效果。

体外溶出方法可以在一定程度上反映药品在口腔中可能的药物释放情况，但也存在一些缺陷，例如，实验方法不统一，不同研究人员所采用的溶出实验条件差异很大，不能完全模拟口腔环境，药物溶出限度需根据药物的苦味强度或苦味阈值来确定，无法建立统一的溶出实验结果评价标准。

2.2电子舌评价系统

电子舌是一种新型的智能味觉分析测定系统，利用传感器阵列检测样品的特征响应信号模拟人体味觉的感知过程，近年来受到了广泛关注[18,19]。电子舌由味觉传感器阵列(模拟味觉受体)、信号处理系统(模拟人的味觉中枢)、模式识别系统(指纹识别)三部分组成，根据传感器作用原理的不同，电子舌分为电位型、伏安型和阻抗谱型等。其中，法国αAstree电子舌采用聚合物传感器，基于化学修饰的场效应技术，包括7种组成不同的传感器，只能检测初始味道;日本Insent电子舌系统采用人工脂膜传感器技术，通过记录人工脂膜电势变化评价样品的酸、甜、苦、咸等各种味觉，可提供初始味道和余味的信息，余味信息是基于短暂清洗后的电位变化而得到的[13,20]。Immohr等[21]通过电子舌评价了8种不同的饮料对西替利嗪等药品的掩味效果，以纯饮料和饮料-药品混合物的欧几里得距离作为掩味效果的指标，发现饮料的pH值、含脂量和含糖量是影响其掩味效果的重要参数，而黏度的影响相对较小。

电子舌口感评价的检测结果客观性强，可以避免人群尝味评价中的受试者个体差异和主观因素的影响，检测速度快，适合评价处方筛选阶段的大量样品，也可以避免人群尝味评价中对受试者的潜在安全风险;其不足之处是电子舌设备昂贵，传感器使用寿命短，目前的传感器尚不能完全模拟人舌的25种苦味受体，不能完全取代人舌，在分析结果的时候不能盲目相信电子舌的评价结果，检测结果需经人群尝味进一步验证。

2.3动物实验口感评价

通过观察或检测动物服用样品后的反应来评价口感，可以将味觉系统的神经生物学与动物行为和感知联系起来，虽然耗时长且花费较多的资源，但其价值是不可否认的[22]。常用动物模型有小鼠、大鼠、狗、猫等;啮齿类动物与人类共生，具有高度同源的苦味受体和相似的味觉，是特别有用的研究味觉的动物模型[22]。

2.3.1动物偏好实验

动物偏好实验是最常用的一种方法，通常采用双瓶偏好法或单瓶摄取法，将2种或多种受试溶液同时或交替提供给动物，观察并记录动物在特定实验周期内对不同溶液的摄取量，并观察动物饮水后的反应。Han等[23]采用双瓶偏好法定量检测了传统中药的苦味，建立了奎宁浓度和动物偏好指数的关系，将传统中药的苦味转换为统一的数值系统。Tiwari等[16]采用单瓶摄取法比较大鼠对不同样品溶液的摄取量，对比评价了挤出物和活性药物成分的适口性。

2.3.2短暂摄取味觉测试

短暂摄取味觉测试是一种有效的口感评价方法，在动物摄取少量的样品后立刻观察动物的行为反应。该方法一般适用于大鼠和小鼠。为了研究0.3mol/L氯化钠溶液对大鼠的适口性，Zenatti等[24]采用摄像机记录大鼠在服用氯化钠溶液时的口面部运动反应，通过比较享乐反应和厌恶反应的数量，定量评价氯化钠溶液的口感情况。

2.3.3电生理法

苦味物质活化苦味受体会产生电脉冲信号，检测动物舌咽肌纤维或鼓索神经纤维处的电脉冲信号，可得知受体活化程度，从而评价苦味程度，该方法被称为电生理法。既往研究发现舌咽神经对苦味刺激的反应比鼓索神经更强[25]。电生理法操作复杂，结果重现性依赖于多种影响因素，目前仍只见于基础研究工作中。尽管大量研究采用大鼠模型，但大鼠并不适用于所有类型的药品。大鼠味觉厌恶模型适用于口服液体制剂，但对于颗粒型掩味制剂并不完全适用。对比研究大鼠和人的唾液特征参数发现，大鼠唾液的所有参数(pH值、缓冲能力、表面张力和黏度)都与人唾液存在差异，且两种模型药物(西地那非和依法韦仑)的释放情况也存在差异[26]。对于活性药物成分需要溶出的制剂，采用大鼠进行口感评价时，应考虑大鼠和人唾液的差异，合理设计实验方案，避免唾液差异导致实验结果无法预测制剂对人的适口性。

2.4人群尝味评价法

选择合适的受试者进行尝味是最直接、最能真实反映口感的评价方法，也是“金标准”方法。该方法操作繁琐、实验过程严格，最大缺点是个体差异性，受试者主观影响较大，受试者的年龄、地域、生活习惯等因素对结果影响较大，结果重复性较差;另外，受试者在短时间内接触多个样品时，可能会产生味觉疲劳，影响结果准确性;受试药物对受试者的潜在安全风险等[13]。李潘等[27]总结了人群尝味评价口感的多种方法，包括单一样品对照法、苦度值等级评价法、排序和/或评分法、模糊数学综合评价法、视觉模拟评分法(也称为直观类比标度法)、多因素调查评分法、量度匹配+幅度标记评价法、味觉磁共振评价法等;其中排序和/或评分法、多因素调查评价法适用于多指标味觉评价实验;视觉模拟评分法是针对无法直接测量的主观特性或属性的一种检测方法，广泛应用于疼痛评分，可以借用于苦味评价，该方法简便、直观、准确，适用范围广;量度匹配+幅度标记评价法可以消除受试者的尺度偏差并在一定程度上克服主观性;味觉磁共振成像评价结果客观性强、可以避免受试者的个人主观因素，但要求被测物质能够较强地刺激脑部功能状态，且仪器设备复杂，成本昂贵。

2.5基于细胞的味觉受体分析

味觉强度的客观定量评价对不良口感药品的开发和评价极为重要。近年来，分子和细胞生物学领域的基础研究工作已经鉴别了多种味觉受体(为G蛋白偶联受体)，表达了人类味觉受体的培养细胞可作为一种有用的工具，评价活性物质对味觉受体的活化情况，以此反映其口感情况。

2.5.1钙成像法

味觉受体的活化会引起细胞内钙离子浓度的显著增大，选择合适的细胞内荧光钙指示剂，采用荧光显微镜等方法检测细胞内钙离子水平变化情况，可以反映细胞表面味觉受体的活化水平，该方法称为钙成像法[28]。Narukawa等[29]采用表达了人类苦味受体hTAS2R39的细胞，评价了绿茶儿茶酚的苦味。

2.5.2细胞形态观察

机体对G蛋白偶联受体的激活也会以特定的方式影响细胞形态，可通过细胞阻抗传感器进行监测。Liang等[30]采用表达了苦味受体T2Rs的小鼠生殖细胞和细胞阻抗传感器构建了一种苦味生物传感器，可以灵敏且特异性地以剂量依赖性的方式对苦味化合物做出应答，对奎宁的检测阈值低至0.125mmol/L。

基于细胞的味觉受体分析虽然可以定量评价活性物质对味觉受体的活化程度，但并不是一种普适性的口感评价方法，因为该方法是一种研究型的检测方法，繁杂的操作步骤和重现性问题将是限制其广泛应用的因素之一，另外该方法需在明确活性物质的味觉受体并将其表达在细胞表面的前提下进行，对于味觉受体不明确的药物分子，或受体不容易表达在细胞表面，则无法通过该方法进行口感评价。

3、儿童药物口感评价的复杂性和发展趋势

3.1儿童药物口感评价的复杂性

儿童处于快速发育期，不同年龄段儿童的口感偏好可能存在差异，有文献报道了儿童与成人以及不同年龄段的儿童对苦味化合物的敏感程度差异，与成人相比，很多儿童对苦味更敏感[22]。人群尝味法是最直接、最能反映药品真实口感的方法，但在儿童受试者中进行口感评价面临诸多困难。从儿童生理和行为特点来看，儿童尤其是低龄儿童的表达和口感反馈能力不成熟，难以客观、清晰地表达出品尝药品后的感受。受试者为儿童时，应征得其监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童有能力做出决定是否参与临床试验时，还应征得本人同意;口感评价研究虽然并未在监管指南中进行描述，但相关试验必须在得到伦理委员会批准和父母或监护人的知情同意以及儿童同意、愿意配合的情况下开展;从情感角度考虑，目前家庭儿童数量日益减少，父母对于儿童的关爱日益强烈，家长愿意儿童开展临床试验的难度日益增大。另外，从安全风险的角度考虑，对于新分子实体的药物、具有潜在安全风险的药物(例如临床安全性数据不足，潜在毒性或毒性未知)以及窄治疗窗的药物，在儿童群体中进行口感评价时需慎重。

3.2儿童药物口感评价的发展趋势

儿童适宜剂型和儿童味觉生理的特点都决定了适口性是儿童药物的重点质量属性，显著影响儿童用药顺应性和用药安全。中国[11]、欧盟[31]、美国[32]和世界卫生组织[33]出台的儿童药品指导原则都强调了适口性的重要性和改善适口性的必要性，并提供了改善适口性的常用措施和技术;为了开发适口性良好的儿童药品，口感评价是重要的环节，但遗憾的是以上指导原则中均未提供口感评价方法相关的信息。上述提到的方法均可用于儿童药品的口感评价;在方法选择时，尤其是对于新分子实体的药物、具有潜在安全风险的药物，应首先开展系统的、完善的溶出实验、电子舌评价以及动物口感评价等相关研究，在此基础上，首先选用成人健康受试者进行尝味评价，最后再酌情考虑是否有必要、是否适合在儿童群体中进行尝味评价。尽管成人尝味评价的结果不能完全反映儿童的服用口感，基于成人开展尝味评价仍然是目前普遍采用的、也是应该采用的儿童药物口感评价方法。确有必要开展基于儿童受试者的尝味评价时，试验设计应考虑儿童的生理和行为特点，试验过程应该简短、有趣，以便吸引儿童的注意力，防止儿童抵触、不配合，为了防止儿童混淆和味觉疲劳、确保结果可靠，对比测试的药品数量不可过多。随着科学技术的发展，对儿童和成人味觉生理差异的进一步认识，以及新的评价方法的发展，将有利于更好地将成人尝味试验结果外推至儿童群体，更好地评价儿童药品的口感。

4、总结

口服给药途径具有诸多优势，但不良口感药物的适口性成为口服给药的关键障碍。吞咽功能不健全的儿童(尤其是低龄儿童)使用液体制剂等口腔分散剂型，药品的口感问题更加突出。建立合适的口感评价方法，是不良口感药物的产品开发和评价的重要环节。成人和儿童之间以及不同年龄段儿童之间的味觉感知、敏感性和耐受性的差异，使得儿童用药的口感评价更加复杂。因为药物结构和味觉感知的复杂性，对于口感评价目前尚无标准化的、规范的、普遍接受的方法，现有的评价方法均存在其自身不足，需要结合药品特点，在口感评价过程中选择一种或多种评价方法，不同方法的结果相互确证，以便更真实、客观地反映药品的口感情况。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

文章来源：张威风,王晓玲,翟光喜,何淑旺,杨杰.儿童用药口感评价方法研究进展[J].中国医药,2021,16(09):1407-1411.