目前临床应用的抗肿瘤药物种类繁多，包括细胞毒性药物、激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体药物等。手足综合征(hand-foot syndrome, HFS)又称为掌跖感觉丧失性红斑综合征，是很多恶性肿瘤化疗过程中常见的皮肤毒性反应。该综合征最初是在1974年由Zuehlke医生在一位服用米托坦治疗的患者中发现并报道的[1]。HFS好发于手掌和足底，症状最初表现为麻木、刺痛、感觉迟钝，逐步发展至脱屑、糜烂和溃疡，继续恶化甚至会形成皮肤大疱性病变[2],严重影响患者的生活质量。到目前为止，许多抗肿瘤药物被报道会导致HFS的发生，发生率较高的包括氟尿嘧啶类、蒽环类、紫杉烷类和靶向药物。掌握抗肿瘤药物诱发HFS的可能机制对预防HFS的发生、指导HFS的治疗有重要意义。目前对于HFS的机制研究缺乏确凿的证据，系统的报道也比较少见，本文通过回顾一些具有代表性的文章，阐述了抗肿瘤药物所致HFS的可能机制，结合HFS的发生特点和临床常用分级方式，以求提高医护人员对于HFS临床管理质量，同时为进一步研究提供帮助。

1、HFS发生率与分级

HFS发生率因药物种类、治疗方案、给药剂量、血药浓度和治疗中位时间的不同而存在差异，报道发病率为6%～64%[3],文献显示氟尿嘧啶类药物中的卡培他滨和蒽环类药物中的聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体(pegylated liposomal doxorubicin, PLD)诱发HFS的几率高于其他抗肿瘤药物，分别为50%～60%和40%～50%[4],而靶向药物中的舒尼替尼和索拉非尼则分别达到19%～36%[5]和34%～48%[6]。此外，不同种类抗肿瘤药物的联合应用可增加发生HFS的风险，例如，5-Fu联合阿霉素方案HFS的发生率较单独使用5-Fu明显升高，高达89%[3,4],索拉非尼联合贝伐单抗治疗病例中HFS的发生率可达79%,其中有57%分级在3级以上[4]。

HFS严重程度分级在其个体化诊治和管理中有着非常重要的意义。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)和国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)[3]以及加拿大国立癌症研究院(National Cancer Institute of Canada, NCIC)的GCT分级标准[7]是目前常用的分级标准。此外Saif等[8]还提出了一种不同的分级标准，用于识别氟尿嘧啶类药治疗过程中不同肤色患者的HFS。见表1。

表1 HFS分级标准

2、不同药物所致的HFS可能途径

2.1 氟尿嘧啶类药物

氟尿嘧啶类药物是一类广谱的抗肿瘤药物，可用于胃癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌和乳腺癌等实体肿瘤的治疗，临床常用剂型包括静脉应用的5-Fu、替加氟以及口服的卡培他滨和S-1。这些药物均会导致不同程度的HFS发生，其中以卡培他滨最为明显，在应用卡培他滨治疗过程中HFS的发生率可达22%～77%[9]。卡培他滨作为一种口服氟尿嘧啶前体药物，其药代动力学特点是几乎完全通过胃肠道快速吸收，然后经过羧酸酯酶2 (CES2)、胞苷脱氨酶(CD)、胸苷激酶磷酸化酶(TP)的级联选择性催化以5-Fu的形式呈现在肿瘤组织中发挥作用[10]。细胞内的5-Fu经过核糖化和连续磷酸化最终形成三种核苷酸，即5-氟尿苷5’-三磷酸(FUTP)、5-氟-2’-脱氧尿苷5’-三磷酸(FdUTP)和5-氟-2’-脱氧尿苷5’-磷酸(FdUMP)。它们被认为是卡培他滨有效的抗肿瘤成分[10]。FUTP可能会被错误地整合到RNA中，干扰RNA的生物合成和功能；FdUTP可误入DNA,导致DNA链断裂和细胞死亡。FdUMP是胸苷酸合成酶(TYMS)的抑制剂，通过与dUMP竞争，抑制TYMS催化dUMP转化为dTMP的活性，并与TYMS和5,10-亚甲基四氢叶酸(5,10-ch2thf)形成稳定的三元配合物，导致细胞内脱氧核苷酸(dNTP)池失衡，使得DNA复制中断，细胞死亡[11]。TYMS基因的多态性同卡培他滨诱导的HFS(CAP-HFS)显著相关。在一项关于TYMS多态性和CAP-HFS关系的研究中，Dong等[12]发现TYMS外显子一个新的风险突变 (c.1A>G,chr18:6577 43)与严重HFS相关，此外还有5个变异与CAP-HFS显著相关。在这项研究中所检测到的与CAP-HFS显著相关的其他常见变异中，有一种突变载体并没有携带任何其他常见变异，这表明TYMS中的这种突变可能是CAP-HFS发展的一个独立和重要的驱动因素。并且携带该突变的患者在化疗的第一个周期内出现了严重的HFS,表明携带该突变的患者不能耐受基于卡培他滨的长时间治疗并从中获益，减量或者应用其他替代药物可能是一种选择。另外，在一项转移性乳腺癌患者应用卡培他滨诱发HFS的研究中，TYMS基因中某个单核苷酸多态性(SNPs)被认为是HFS的危险因素[13]。在该研究中，同样参与卡培他滨代谢途径的四氢叶酸亚甲基还原酶(MTHFR)具有两个阳性位点MTHFR rs3737964基因型AG和MHTFR rs4846048基因型AG,被认为是HFS的保护因素。由此看来，TYMS基因的SNPs有可能作为预测因子，前瞻性的预测药物相关HFS发生的几率，有助于HFS的防治和管理。除此之外，还有研究证明HFS是一种由手掌和足底COX-2过度表达介导的炎症，可能由卡培他滨或其代谢产物直接或间接触发[14]。Gressett等[15]的回顾性研究和Zhang等[16]的前瞻性随机试验均证实，卡培他滨联合选择性COX-2抑制剂塞来昔布可显著降低结直肠癌患者卡培他滨相关HFS。除卡培他滨外的其他氟尿嘧啶类药物，其诱发HFS的机制同样与TYMS代谢密切相关。TYMS基因编码的酶是5-Fu发挥细胞毒作用的目标酶，静脉应用替加氟以及口服S-1(由替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾组成的复方制剂)在体内经一系列反应转化成代谢活性成分5-Fu, 进而干扰肿瘤细胞生长过程，甚至导致细胞死亡。已有研究显示，S-1对TYMS低表达的肺癌患者具有显著的疗效，而TYMS基因的SNPs与HFS的危险程度被证明具有相关性[17,18],因此推测替加氟和S-1可能通过干扰TYMS的代谢导致HFS的发生。

2.2 蒽环类药物

蒽环类药物是一类广谱的抗肿瘤药物，已被用于乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肺癌、白血病和淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗。早在20世纪50年代，研究者们从土壤微生物中分离出一种能够产生鲜红色色素的链霉菌的新菌株，并从这种细菌中培养出一种新的抗生素-柔红霉素，它被认为是最早的蒽环类药物[19]。为了克服柔红霉素致命的心脏毒性，研究人员对链霉菌进行了基因改造，产生了一种新形式抗生素，后被命名为阿霉素，又被称为盐酸多柔比星(doxorubicin, DOX)。虽然传统的DOX已被证实可用于有效治疗多种恶性肿瘤，但其治疗相关的毒性反应，如心脏毒性、骨髓抑制等大大限制了该药的临床应用。

聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体(PLD)的外层为聚乙二醇化修饰的双脂质层，内部包绕着多柔比星分子水性核心。作为DOX的改进形式，PLD的心脏毒性大大降低[20],但累计给药次数多或更高剂量的情况下病人容易出现进行性加重的皮肤病变，即HFS。HFS的发生被认为和PLD体内循环时间长、有效载荷保持稳定、更易于在血管通透性高的肿瘤组织中蓄积等药代动力学特点有关[21]。空间稳定的脂质体结构经聚乙二醇化修饰使核心药物能够逃避网状内皮系统的识别，延长囊泡的循环时间，更好的传递到靶细胞和组织[22]。PLD独特的药代动力学特点使其在有效发挥治疗效应的同时，也造成了药物及其代谢产物的外渗，这一作用被认为是产生HFS皮肤毒性作用的重要机制。手掌和足底的皮肤具有角质层厚、毛细血管丰富、汗腺密度大等特点。这种独特的解剖学结构造成长期循环的PLD通过刺激渗透作用穿过由单层内皮细胞构成的毛细血管壁聚集于真皮层[21],发生药物渗漏蓄积，诱发皮肤不良反应。Yokomichi等[21]通过构建小鼠模型对比DOX和PLD的不同，发现只有应用PLD的小鼠出现HFS的情况，这说明PLD较DOX独特的药代动力学特点如长时间循环导致的药物外渗是可能是其诱导HFS的原因之一。研究者在一项检测应用PLD患者皮肤表面药物成分及代谢产物的研究中发现药物及其代谢产物最先出现在皮肤表面开口及汗管中，随后在角质层的深层出现，这说明PLD及其代谢产物很可能经汗腺、汗管到达皮肤表面，然后再渗透回皮肤产生作用[23]。除此之外，PLD与皮肤组织中丰富的铜离子相互作用，从而促进角质形成细胞中活性氧(reactive oxygen species ,ROS)的生成，ROS的产生触发了氧化应激反应，并通过p38/p53、NF-κB通路参与、ERK氧化修饰、Bcl-2泛素化等多种细胞通路进一步诱导角质形成细胞凋亡[24,25,26]。同时，过量的ROS水平介导促炎细胞因子如IL-1β和IL-6的产生，促进皮肤组织的炎症诱导。ROS的产生也显示出破坏胶原纤维的能力[27],而胶原纤维是皮肤结构的关键组成部分，由此介导的皮肤损害也是HFS发生的条件之一。由此可见，减缓化疗药物的渗漏蓄积和有效的清除自由基是防治HFS的重要措施。

2.3 紫杉烷类药物

紫衫烷类药物最初是从植物中分离得到的一种抗肿瘤活性成分，并在其结构上进行修饰合成了一系列衍生物，主要包括紫杉醇、多西他赛。紫杉醇已被认为与广泛的不良皮肤反应有关，包括粘膜炎、多形性红斑、脓疱疹和硬皮病[28,29]。HFS并不是紫杉醇常见的皮肤不良反应，仅有几例发生在乳腺癌的化疗过程的文献报道[30,31,32]。在一项包含接受不同化疗方案的2 186名患者的随访中，有44名患者出现了化疗诱导的肢端红斑。在接受紫杉醇治疗的127例患者中，只有2例患者发展为2级HFS,而多西他赛治疗组的156名患者中有6人发生HFS[33]。Tagawa等[34]的报告中显示在接受多西他赛治疗过程中，有12%～43%的患者出现HFS不良事件，而多西他赛联合卡培他滨化疗方案被报道HFS的发生率在56%～63%[4]。此外，多西他赛诱导的HFS病例的严重程度在2～3级，比紫杉醇诱导的HFS更为严重。Patel等[35]发现接受含多西他赛多药化疗方案的乳腺癌患者在手脚背侧出现了非典型HFS表现。似乎与前述HFS好发于角质层厚、毛细血管丰富、汗腺密度大的部位的结论不甚相符。紫杉醇和多西他赛虽同属紫杉烷类药物，当应用多西他赛治疗产生HFS时，可尝试用紫杉醇替代，这种方法已被证明有不错的效果[36]。

2.4 靶向药物

靶向药物分为抗体药物和激酶抑制剂两类，后者通过抑制激酶的催化过程来发挥抗肿瘤作用，其代表药物包括索拉非尼(Sorafenib, SOR)和舒尼替尼。SOR是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前主要用于晚期肝癌和肾癌的治疗。SOR的作用机制可以概括为2个方面。它不仅可以通过阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号通路直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可以通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)间接发挥重要作用，阻断肿瘤血管生成[37]。在应用SOR治疗的过程当中最常见的不良事件就是HFS,发生率约为30%～50%[38],但其具体机制仍不清楚，研究者们采用多普勒超声、热像仪和激光散斑血流仪评估外周血流对HFS发生的影响，结果显示口服SOR后外周血流量明显降低[38],食用干鲣鱼肉汤可通过增加手上的外周血流量来缓解SOR所致的HFS,这为SOR诱导的HFS防治提供了一种饮食指导[39]。对于SOR所致HFS还有另外几种假设，一种假设是SOR通过直接作用于位于外分泌腺的受体，使外分泌腺发生病理改变，从而诱发HFS;另一个假设是SOR通过抑制c-kit受体改变角化细胞，从而导致HFS的发生[39]。还有一种假设是SOR可通过有机阴离子转运体SLC22A20 (OAT6)介导在人表皮角质形成细胞中积累，并证明SOR通过抑制丝裂原活化蛋白激酶MAP3K7 (TAK1)引起角质形成细胞死亡[40]。舒尼替尼同样是酪氨酸激酶抑制剂家族中的一员，其常见的不良反应包括HFS、骨髓抑制和高血压等。一项有关舒尼替尼临床试验的分析中显示，19%的患者发生了HFS(所有级别),其中5%发生了严重的HFS(3或4级)[41]。Rosenbaum等[42]的研究发现在平均环境温度≥15℃的月份(6～9月),患者的HFS比一年中其他时间更严重。受试者足底和手掌表面汗液中舒尼替尼及其代谢产物的检出量要明显高于身体其他部位，这说明季节性特点如较高温度和汗液分泌是诱导HFS的可疑因素。然而在同一研究中，前瞻性队列研究显示皮肤毒性的严重程度与舒尼替尼汗液暴露之间的关系并没有统计学意义。但是在更严重的HFS患者的汗液中，舒尼替尼总药物量的趋势是较高的。基于其他传统抗肿瘤药物如PLD与汗液分泌相关的理论基础，设想舒尼替尼也有可能通过汗液载体参与HFS的发生发展，但这一设想有待于更大的样本量和更进一步的研究去验证。

从上述常见抗肿瘤药物诱发HFS的发病原因来看，HFS发生是由药物本身作用机制、药代动力学、周围环境条件、机体解剖特点等多因素共同作用的结果。虽然完整的机制尚不甚清晰，但针对致病因素的联合防治及早期干预可能成为降低HFS发生率的有效措施。

3、传统医学对HFS的认识

中医认为，抗肿瘤药物所致HFS的发病机制大致分为5种，分别为气血亏虚、经络瘀阻，气虚血瘀，寒凝经脉，脾胃虚弱、湿热瘀阻，瘀热内结、气阴两虚，血热受风、营伤血瘀[43]。中医治疗HFS的方法主要包括内服和外用中药相结合。内服中药主要经辩证后组方，针对HFS病因病机对应的治疗原则包括气血双补、活血通络，清热祛湿活血，清热消风、凉血活血，散寒助阳、活血通络，清热益气滋阴等五大类。黄芪桂枝五物汤[44]、三痹汤[45]、加味八珍汤[46]等均报道对抗肿瘤药物所致HFS有较好的疗效。外用方法可包括浸泡、熏洗、敷贴、涂抹等多种方式。除此之外，李枋霏等研究证明针刺对于HFS的治疗也有很好的疗效[47]。

4、防治管理

HFS的防治管理可分为前期预防、患者教育、改善症状和剂量管理4个部分。

4.1 前期预防

在使用可能导致HFS的化疗药物进行治疗之前，有必要充分评估患者的皮肤状态，预防性使用一些改善患者皮肤状态的制剂或治疗已存在的皮肤问题。尿素乳膏、干鲣鱼汤、医用臭氧油、局部水飞蓟素等均被报道可有效预防化疗药物所致的HFS[48,49,50,51]。另外，局部降温如应用冷却片可以通过血管收缩、减少四肢药物的释放、减少汗腺中药物的积累等作用来降低了HFS的发病率[52]。治疗过程中使用冰袋、冰水浸泡、低温手套或袜子进行局部冷却，已证明可以降低注射PLD或多西他赛治疗癌症患者HFS的发生率[53]。在一项包括53例接受PLD联合卡铂治疗的妇科癌症患者的小型前瞻性研究显示在PLD输注期间，与没有局部冷却相比，在肢体上使用冰袋治疗的患者任何级别HFS的发生率较低[53]。值得注意的是，国内外均有文献报道预防性给予口服大剂量维生素B6可降低 HFS 的发生率和严重程度，但是相关研究仍缺乏足够证据，对于维生素B6是否能够有效预防HFS仍然存在争议。

4.2 患者教育

压力、摩擦、创伤、高温等条件均是诱发HFS的危险因素。因此，在应用化疗药物之前积极对患者进行宣教，如穿宽松衣服鞋子来减轻压力、避免手掌脚掌的过度摩擦、使用润肤剂和面霜保护皮肤、避免用热水泡手、泡脚等。在治疗前制定一个结构化的患者教育策略可以提高患者自己识别和管理HFS的能力，达到早发现、早干预的目的，从而降低发病率。

4.3 改善症状

对于已经发生的HFS来说，目前的策略包括药物治疗和科学护理。全身治疗包括口服皮质类固醇激素、塞来昔布、维生素E[54,55,56]等药物。局部治疗可以采用外用润肤剂、皮质类固醇、角质溶解剂和西地那非[57]等方法。另外，中医学的针刺方法同样有助于改善HFS的症状[47]。在护理方面，根据不同级别的HFS(以NCI分级为标准)提出了一种护理措施，即1级HFS患者在受损皮肤温水浸泡10 min后涂抹保湿膏剂，同时注意保温、防压、防摩擦；2级HFS患者可抬高患肢，促进患者静脉回流、局部保温保湿处理后敷以治疗乳膏；3级HFS表现为脱屑的患者可对足部脱屑处温水浸泡后涂抹外用润肤剂、皮质类固醇等，然后用柔软纱布包裹保护皮肤。若皮肤表现为水泡者，可局部消毒后注射器穿刺抽液后柔软纱布覆盖，禁用胶布粘贴。

4.4 剂量管理

HFS是一种剂量限制性皮肤毒性反应，调整剂量或中断治疗是减少抗肿瘤药物诱导HFS的最有效策略，但这样往往会影响治疗的有效性。在一项对86名接受卡培他滨单药治疗的转移性结直肠癌患者的真实研究中有46.5%的患者经历了HFS,其中22名患者由于HFS在一个周期内减少了剂量，15名患者因HFS中断了治疗[58]。另有研究者以卡培他滨治疗相关HFS为研究对象提出了一种管理策略，即通过剂量调整或者切换为S-1来缓解患者的症状、降低HFS的发生率和分级[9]。基于现有研究，除降低剂量和停止化疗外，改用一种作用机制相似、疗效相当且HFS发生率较低的药物是可供选择的策略。

总之，随着各种新型抗肿瘤药物在临床的应用，相关骨髓抑制、肝肾损害、消化道反应等毒副作用备受关注，而HFS则常被忽视。作为临床常见不良反应之一，HFS在实际治疗过程中仍会很大程度的造成患者生活质量的降低、进而影响治疗的依从性甚至直接导致治疗过程的终止。本文综述了一些具有代表性的抗肿瘤药物发生HFS的可能机制，并提出了针对于抗肿瘤药物所致HFS的管理措施，即前期预防、患者教育、改善症状、剂量管理四个步骤。未来通过进一步的科学研究发现揭示手足综合征的真正发生机制才是最终解决问题的根本途径。

参考文献:

[43]杨爱,方明治,李敏.中药治疗手足综合征的研究进展[J].中医药导报,2020,26(11):86-88,92.

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[45]弓剑.三痹汤防治卡培他滨相关手足综合征32例[J].福建中医药,2018,49(4):16-17,20.

[46]熊晓华,卢晶.加味八珍汤防治希罗达致手足综合征30例[J].中国中医药现代远程教育,2015,13(22):48-49.

文章来源:马国洪,刘羽,李勇等.抗肿瘤药物所致手足综合征可能机制的研究进展[J].河北医药,2023,45(23):3645-3650.