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双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计的探讨

2024-04-12 86 上传者：管理员

摘要：目的回顾性分析双重靶向抗肿瘤新药早期临床研究设计策略的特点。方法通过汇总2015-01-01—2023-10-31完成以双特异性抗体(BsAbs)和双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T)治疗为主的早期临床试验，从起始剂量和剂量递增设计、剂量扩展试验、主要不良事件(AE)等方面进行回顾性分析。结果共纳入BsAbs早期临床试验13个，双靶点CAR-T治疗早期临床试验12个。在起始剂量选择方面，在BsAbs中，应用基于药代动力学/药效学模型方法(15.38%),应用最低预期生物效应水平方法(7.69%)。在剂量递增设计方面，BsAbs以“3+3”设计和基于模型设计为主(23.08%),双靶点CAR-T治疗以改良的“3+3”设计(25.00%)为主。在剂量扩展试验方面，BsAbs涉及剂量扩展试验设计比双靶点CAR-T治疗多(53.85%和25.00%)。BsAbs和双靶点CAR-T治疗的主要AE为细胞因子释放综合征(61.54%和50.00%)。结论双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计既需要继承传统经典设计，还需要适应性设计的不断改良和优化。

关键词：
CAR-T
双特异性抗体
双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗
早期临床试验
研究设计
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双特异性抗体(bispecific antibody, BsAbs)和双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞(bispecific chimeric antigen receptor T,CAR-T)治疗被誉为“T细胞治疗的双子星”。近年来，BsAbs和双靶点CAR-T治疗的早期临床试验在全球持续快速增长，展现出极富前景的应用价值[1,2],两者在本文中统称为双重靶向抗肿瘤新药。虽然BsAbs和双靶点CAR-T治疗在晚期恶性肿瘤显示出巨大的治疗潜力，但是其产品特征、疗效特点和安全性风险与传统化疗药物有着显著区别，两者的临床试验设计与其他药物有所不同，临床试验设计与研发进程需要进一步优化和完善[3]。本文结合国内外最新指南和相关文献进行分析汇总，就剂量相关改良设计和风险控制安全质量设计等方面进行探讨。

一、资料与方法

1 研究资料

数据库：PubMed、Clinical trials. gov。英文数据库以“bispecific chimeric antigen receptor T cell therapy”和“bispecific antibody”为关键检索词进行检索。检索时间为2015-01-01—2023-10-31。

入选标准①各个药物的早期试验为单药或联合用药；②首次人体试验和早期剂量递增+扩展队列试验；③在各数据库中可检索到的最新的早期临床研究文献。

排除标准2个独立单克隆抗体新药联合治疗的早期临床试验。

2 研究方法和内容

本研究运用文献调研法收集相关研究资料进行回顾性总结分析。逐篇查阅文献，遴选文献，剔除重复的报道以及病历信息不详等情况，收集文献中报道的临床试验总体设计、新药靶点、适应证人群、起始剂量、剂量递增原则、主要的不良事件(adverse event, AE)、是否结合剂量扩展队列研究等。对BsAbs和双靶点CAR-T治疗各自的临床试验设计进行汇总，同时进行两者试验设计的对比。

3 统计学处理

用Excel 2020版软件进行统计分析，汇总各研究药物用不同研究方法的百分率，然后对数据进行总结分析。

二、结果

1 一般资料

根据入选标准和排除标准，共收集到BsAbs早期临床试验共13个，双靶点CAR-T治疗早期临床试验共12个。

1.1 靶点分析

BsAbs以CD3/CD20为主，其中，CD3/CD20 BsAbs有4个(30.77%)、抗人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)联合其他特异性抗体的新药有2个(15.38%),其余BsAbs靶点有前列腺特异性膜抗原/CD3、癌症抗原/CD3等。

双靶点CAR-T治疗以CD22/CD19和CD20/CD19为主，其中，CD22/CD19双靶点CAR-T治疗有6个(50.00%),CD20/CD19双靶点CAR-T治疗有4个(33.33%)。

1.2 适应证人群分析

BsAbs的适应证人群绝大多数以进展期肿瘤患者为主，以单一病种为主，包括非实体瘤有7个(53.85%)、实体瘤有6个(46.15%)。双靶点CAR-T治疗的患者为复发/难治性非实体瘤患者，且非实体瘤基本上以血液系统恶性肿瘤为主。

2 早期临床试验设计

2.1 起始剂量的选择

在起始剂量的选择方面，BsAbs早期临床试验在文献中的描述较少。在BsAbs中，基于药代动力学/药效学(pharmacokinetic/ pharmacodynamics, PK/PD)模型方法的新药占比为15.38%(2个)、应用最低预期生物效应水平(minimal anticipated biological effect level, MABEL)方法确定起始剂量的新药占比为7.69%(1个)、MABEL和无可见有害作用水平(no observed adverse effect level, NOAEL)方法相结合确定起始剂量的新药占比为7.69%(1个)。双靶点CAR-T治疗相关的早期临床试验的起始剂量的确定一般以经验性设计为主，文献中没有明确提及起始剂量选择的标准。

表1 剂量递增方法的选择(n,%)

2.2 剂量递增设计

在剂量递增设计方面，BsAbs新药以标准“3+3”设计和基于模型设计为主，比例均为23.08%;双靶点CAR-T治疗以改良“3+3”设计(25.00%)为主，见表1。

2.3 剂量扩展试验

BsAbs大部分涉及了剂量扩展试验，双靶点CAR-T治疗涉及剂量扩展试验设计比BsAbs少。其中，有7例BsAbs涉及了剂量扩展试验，比例为53.85%;2例临床试验未涉及剂量扩展试验，比例为15.38%;有4例(30.77%)临床试验未提供相应数据。双靶点CAR-T治疗设计剂量扩展试验的个数为3个，比例为25.00%;4例(33.33%)临床试验未涉及剂量扩展队列研究；5例(41.67%)临床试验未提供相关数据。

3 主要的AE分析

在纳入的新药中，BsAbs的新药报告细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)的个数为8个(61.54%)、血细胞减少症有6个(46.15%)和神经系统疾病个数为2个(15.38%)。双靶点CAR-T治疗报告CRS的个数为6个(50.00%)、神经系统疾病个数为4个(33.33%)和血细胞减少症有2个(16.67%)。

三、讨论

双重靶向抗肿瘤新药早期临床试验是基于经典模式的改良评估设计。在起始剂量选择方面，BsAbs的早期临床试验主要是PK/PD模型为主。在BsAbs中，CD3/CD20的靶向结合和交联会形成三聚体结构发挥杀伤作用，但是药物的高靶标饱和状态会对三聚体的形成产生负面影响。最近，有学者开发了一种部分基于生理学机制PK/PD模型，结合来自Ⅰ/Ⅱ期试验剂量递增部分的临床前、临床PK、生物标志物、肿瘤和反应数据来定量描述生物分布、三聚体形成和肿瘤反应。这种PK/PD模型为BsAbs的剂量选择提供有效信息[4,5]。

在剂量递增方面，双重靶向抗肿瘤新药主要以标准“3+3”设计、改良“3+3”设计、加速滴定设计等非参数设计为主。参数设计虽然能有效地估计、更合理地确定推荐的Ⅱ期剂量，但是需要研究者及生物统计师在剂量递增阶段紧密地合作，根据当前检测参数实时调整和再次确定方案；同时纳入受试者例数增多，需要在多个中心开展试验。因此，对于双重靶向抗肿瘤药物的剂量递增设计，在应用传统经典设计的同时，应该充分考虑多靶点作用的复杂性，多中心试验的不均一性，不断在实践中优化剂量递增的设计方法[6,7]。

在剂量扩展队列研究方面，BsAbs和双靶点CAR-T疗法应用了剂量扩展队列研究，其中部分BsAbs应用了Ⅰ/Ⅱ期无缝设计扩展试验。扩展试验经常与无缝试验设计相结合，这种方法是通过在研究过程中动态分析试验结果，从而进行方案调整和队列扩展，将传统分期试验整合成单一试验方案下的多个阶段[8]。用无缝设计联合扩展试验能得到美国食品药品监督管理局的加速批准，但需要强调的是[9],由于此类设计可能会使患者暴露于药物不良反应未知且可能获益有限的药物中，应考虑到这种加速流程带来的潜在风险。申办方必须权衡扩展队列试验的获益和可能风险，以帮助更好地优化设计。

在风险控制方面，CRS是双重靶向抗肿瘤新药的常见AE。在安全性设计方面：①精准设定起始剂量，严格调控剂量递增速度，剂量逐步递增到全量；②给药间隔根据不同的药物类型进行调整；③制定个体化风险控制和监护方案[10]。在处理策略方面：①给药前：A.评估患者是否出现感染，器官功能是否可耐受；B.是否有合并症；C.是否需要应用预防用药等。②给药后：关注时间点为每次剂量递增和第1次全量给药时。关注主要内容是症状和体征、液体平衡情况、评估CRS和中枢神经系统毒性以及其他所有重要器官系统功能。在特殊治疗方面：①治疗时机：在BsAbs中，CRS主要发生在首次给药之后1～2周。在双靶点CAR-T治疗中，CRS通常发生在CAR-T输注后的第1周内。②治疗预警：高肿瘤负荷、高治疗剂量和并发症使风险增加。③分级防治策略：结合美国移植与细胞治疗学会指南要求，建议按严重程度分级处理CRS。双重靶向抗肿瘤新药由于在靶点结构、作用机制、PK/PD评价、制备工艺、运输检测等方面与传统抗肿瘤药物有所不同，在早期临床试验设计中既需要继承了传统设计的精髓，也需要适应性设计的优化。

参考文献:

[6]陈晓媛,王海学,钱思源,等.抗肿瘤药物Ⅰ期临床研究设计的考虑要点[J].中国临床药理学杂志,2009,25(2):188—192.

[7]刘晋,徐文华,周辰,等.抗肿瘤药Ⅰ期临床试验贝叶斯最优区间设计方法及其与3+3设计的比较[J].中国临床药理学杂志,2021,37(21):2965—2968.

[8]叶方琴,杨劲.加速肿瘤药物开发:具有扩展队列的早期临床无缝试验设计简介[J].中国临床药理学杂志,2019,35(10):1049—1057.

[10]钟婉玲,张译文,黄民,等.抗肿瘤药物临床试验不良事件评估[J].中国临床药理学杂志,2022,38(9):998—1001.

文章来源:方莹莹,王兴河.双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计的探讨[J].中国临床药理学杂志,2024,40(07):1076-1079.