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基于openFDA的维泊妥珠单抗和德曲妥珠单抗不良事件分析

2024-03-31 323 上传者：管理员

摘要：目的对维泊妥珠单抗(Pola)与德曲妥珠单抗(T-Dxd)不良事件(ADE)进行数据挖掘与分析，为临床安全用药提供参考。方法基于美国食品药品管理局公开数据项目(openFDA)数据库，提取2004-01-01—2023-06-07呈报的以Pola/T-Dxd为首要怀疑药物的ADE。用OpenVigil 2.1数据平台筛选可疑风险信号按信号强度和发生频次排序，并参照《国际医学用语词典》(MedDRA 26.0)进行ADE分类。结果分别获得Pola和T-Dxd相关ADE报告7 164和22 870份，检查到可疑ADE信号分别为104和95个。按信号强度排序，Pola的巨细胞病毒肠炎[比值比(ROR)=416.94]和T-Dxd的间质性肺病(ROR=82.55)位列首位，均可见其药品说明书；按发生频次排序，2种药物最常发生的ADE分别是死亡(n=111)、恶心(n=285)。Pola用药风险涉及12个系统/器官，其中26个风险信号是药品说明书中尚未记载的；T-Dxd用药风险涉及13个系统/器官，其中18个风险信号是药品说明书中尚未记载的。结论通过挖掘Pola和T-Dxd真实世界用药后的ADE,提示医师在临床用药中注意药物不良反应的发生风险，积极采取预防与治疗措施，保障患者用药安全。

关键词：
德曲妥珠单抗
报告比值比法
数据挖掘
比例报告比值法
维泊妥珠单抗
药品不良事件
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为充分保障癌症患者的诊疗健康，国家加快新药审批并于2023年第一季度正式批准了2款抗体药物偶联物(antibody drug conjugates, ADC)上市，分别为维泊妥珠单抗(polatuzumab vedotin, Pola)和德曲妥珠单抗(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, T-Dxd)。Pola是全球首个靶向CD79b的药物，其可以打破利妥昔单抗联合化疗在弥漫大B细胞淋巴瘤中的天花板地位[1]。T-Dxd则是靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2),主要为乳腺癌HER2阳性甚至低表达的患者提供了更多选择[2]。尽管ADC药物可实现精准治疗，但因连接子性质、细胞毒性药物数量和类型等多种因素[3,4],仍可能出现严重或新的药物不良事件(adverse drug event, ADE)。本文通过对美国食品药品监督管理局公共数据开放项目(U.S. Food and Drug Administration Public Data Open Project, openFDA)收集到的Pola和T-Dxd数据进行挖掘和筛选，分析相关ADE信号，为临床合理应用提供参考。

一、资料与方法

1 资料来源

本研究数据来源于openFDA数据库,其原始数据由FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)数据库导入。

2 研究方法和内容

本研究通过API分别检索openFDA数据库中以Pola、T-Dxd为首要怀疑(primary suspect, PS)药品的ADE报告信息，限定时间为“2004-01-01—2023-06-07”,以通用名“Polatuzumab Vedotin”和“fam-trastuzumab deruxtecan-nxki”为关键词，根据研究需求选择相应字段，对ADE例数、性别、年龄、报告来源等基本情况进行统计分析。基于OpenVigil 2.1在线工具(http: //openvigil.sourceforge.net),筛选Pola和T-Dxd相关ADE风险信号[5]。ADE分类和描述参照第26.0版《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)系统器官类别(system organ class, SOC)和首选术语(preferred term, PT)[6]。

3 统计学处理

用比例失衡法中报告比值比(reporting odds ratio, ROR)法和比例报告比值(proportional reporting ratios, PRR)法筛选Pola和T-Dxd有效风险信号，需满足以下条件，①ROR法：ADE报告数>3,且95%置信区间(confidence interval, CI)下限>1;②PRR法：ADE报告数>3,PRR>2,且χ2>4[7,8]。经比例失衡法计算ROR值和PRR值，该数值越大、信号越强，表明目标药物与目标ADE之间统计学关联性越强。根据ROR法和PRR法的信号产生规则，筛选出阳性信号的PT,再删除非ADE的PT(如产品质量问题、治疗无效等)。二次筛选后，分别按照ADE发生频次和信号强度对前10位首选语进行排序。

二、结果

1 ADE报告基本情况

通过openFDA数据库共检索到16 364 173份ADE报告，其中以Pola为PS药品的ADE报告共7 164份，以T-Dxd为PS药品的ADE报告共22 870份。Pola和T-Dxd的ADE报告基本呈逐年递增趋势，Pola以2011年上报ADE数最少(n=28,0.39%),2022年报告数最多(n=1 731,24.16%);T-Dxd则以2004年上报ADE数最少(n=39,0.17%),2021年报告数最多(n=3 653,15.97%)。Pola ADE报告中男性患者较多(n=3 289,45.91%),已知年龄的患者主要集中在18～60岁(n=453,6.32%),报告者以医师为主(n=4 440,61.98%),报告数最多的区域是欧洲(n=2 538,35.43%);T-Dxd ADE报告中绝大多数为女性(n=17 568,76.82%),已知年龄的患者主要集中在18～60岁(n=2 246,9.82%),报告者以医师为主(n=12 149,53.12%),报告数最多的区域是欧洲(n=8 115,35.48%)。结果见图1和表1。

图1 美国食品药品监督管理局公共数据开放项目数据库以维泊妥珠单抗(Pola)和德曲妥珠单抗(T-Dxd)为首要怀疑的药品不良事件(ADE)

表1 ADE报告基本情况

2 ADE信号分析结果

以Pola和T-Dxd为PS药品的ADE进行检测，经OpenVigil 2.(ROR法和PPR法)分析，共筛选出537和690个风险信号，分别有104和95个具有统计学意义的风险信号；PT报告总数为2 536和4 559份。对于Pola, 在有统计学意义的PT中，ROR值最大的是巨细胞病毒性肠炎(ROR=416.94),其次是巨细胞病毒检测阳性(ROR=290.58);报告数最多的是死亡(n=111),其次是中性粒细胞计数减少(n=87),其ROR值、频次前10位见表2。对于T-Dxd, 在有统计学意义的PT中，ROR值最大的是间质性肺病(ROR=82.55),其次是肺不张(ROR=65.04);报告数最多的是恶心(n=285),其次是间质性肺病(n=262),其ROR值、频次前10位见表3。

3 各系统/器官分类ADE信号

Pola共检测出风险信号88个，删除非ADE风险信号20个，最终获得ADE风险信号68个，共计报告1 251例次。68个风险信号共涉及12个系统/器官，包括各类检查[信号数N=13,ADE报告数n=365(29.18%)]、感染和侵染疾病[N=13,n=200(15.99%)]、血液及淋巴系统疾病[N=10个，n=288(23.02%)]、胃肠系统疾病[N=8,n=47(3.76%)]、全身性疾病及给药部位各种反应[N=5,n=165(13.19%)]、神经系统疾病[N=4,n=47(3.76%)]、肝胆系统疾病[N=4,n=31(2.48%)]、代谢及营养类疾病[N=3,n=53(4.24%)]、肾及泌尿系统疾病[N=3,n=23(1.84%)]、皮肤及皮下组织类疾病[N=3,n=12(9.59%)]、心脏器官疾病[N=1,n=11(0.88%)]和呼吸系统胸及纵隔疾病[N=1,n=9(0.72%)]。各系统器官中总体信号存在差异，共计26个可疑风险信号未被说明书记载；按ROR 95%CI下限值降序排列，分别为巨细胞病毒性结肠炎(213.88)、低丙种球蛋白血症(34.31)、细胞因子释放综合征(27.66)、新型冠状病毒感染(24.21)、消化道穿孔(11.78)、机化性肺炎(11.24)、肠梗阻(6.40)、新型冠状病毒肺炎(5.64)、肾积水(5.52)、C反应蛋白升高(5.05)、肠穿孔(4.85)、弥散性血管内凝血(3.93)、多形性红斑(3.93)、多发性神经病(3.91)、胆囊炎(3.27)、上消化道出血(3.19)、间质性肺病(2.77)、骨髓增生异常综合征(2.57)、败血症(2.30)、血碱性磷酸酶升高(2.21)、心脏衰竭(1.93)、脑出血(1.77)、色素沉着(1.72)、感染性休克(1.49)、膀胱炎(1.29)、消化道出血(1.20)。

表2 报告比值比(ROR)、报告频次前10位的维泊妥珠单抗ADE

表3 ROR、报告频次前10位的德曲妥珠单抗ADE

T-Dxd则检测出风险信号81个，删除非ADE风险信号19个，最终获得ADE风险信号62个，共计报告2 033例次。62个风险信号共涉及13个系统器官，包括呼吸系统、胸及纵隔疾病[N=12,n=385(18.94%)]、血液及淋巴系统疾病[N=8,n=217(10.67%)]、胃肠系统疾病[N=7,n=422(20.76%)]、各类检查[N=7,n=140(6.89%)]、全身性疾病及给药部位各种反应[N=6,n=401(19.72%)]、感染及侵染类疾病[N=6,n=182(8.95%)]、肝胆系统疾病[N=5,n=85(4.18%)]、神经系统疾病[N=3,n=18(0.89%)]、代谢及营养类疾病[N=2,n=74(3.64%)]、心脏器官疾病[N=2,n=28(1.38%)]、各类损伤和中毒及操作并发症[N=2,n=11(0.54%)]、皮肤及皮下组织类疾病[N=1,n=65(3.20%)]和眼器官疾病[N=1,n=5(0.25%)]。各系统器官中总体信号存在差异，共计18个可疑风险信号未被说明书记载；按ROR 95%CI下限值降序排列，分别为肺不张(32.35)、腹水(11.72)、心脏功能障碍(10.47)、角膜炎(9.11)、股骨颈骨折(3.72)、感染性休克(3.25)、艰难梭菌结肠炎(2.87)、溶血性贫血(1.97)、倒吸(1.74)、气胸(1.56)、急性呼吸衰竭(1.55)、骨折(1.46)、脑水肿(1.40)、急性呼吸窘迫综合征(1.39)、嗜睡(1.39)、肝功能检查增加(1.30)、呼吸衰竭(1.26)、脑出血(1.21)。

三、讨论

Pola和T-Dxd的ADE大多被药品说明书收载，说明药物上市后常见ADE与药品说明书较为一致。但在信号强度前10位中，2款药共有5种ADE未在药品说明书中被提及，提示是新的可疑高风险信号，临床应予以关注。在各系统/器官分类中，Pola和T-Dxd分别发现了26个和18个新的可疑风险信号；其中，Pola的巨细胞病毒性结肠炎和低丙种球蛋白血症的ROR值较高，提示与用药之间的关系较密切。巨细胞病毒性结肠炎是信号最强的新ADE,可能与用药后骨髓抑制、机会感染概率增加有关。当患者用药后出现结肠炎相关症状，建议进行血巨细胞病毒抗原检测或巨细胞病毒DNA定量等明确诊断[9]。低丙种球蛋白血症是第2个新ADE,可参照美国过敏、哮喘和免疫学学会发布的“继发性低丙种球蛋白血症诊断和管理的实用指南”进行相关筛查、监测、评估和管理[10]。T-Dxd的肺不张、心脏功能障碍、角膜炎的ROR值较高，提示与用药之间的关系较密切。肺不张信号最强，可能与毒性分子Dxd(一种新型拓扑异构酶Ⅰ型抑制药)有关[11]。从SOC分类可知，T-Dxd肺毒性明显，除肺不张外，还有(急性)呼吸衰竭、气胸、急性呼吸窘迫综合征等新的ADE信号。用药前应检查患者的基础肺功能和体力活动状态，排除合并间质性肺病等，避免患者暴露于过高的风险；同时对于其他危险因素(如高龄、吸烟史等)需加强治疗过程中的监测[12,13]。此外，T-Dxd含有靶向HER2的单克隆抗体，心脏功能障碍是一个新的严重ADE。2022年，《欧洲心脏病学会心脏肿瘤学指南》强烈建议每个将接受潜在心脏毒性化疗药物治疗的患者，必须进行脑利肽和肌钙蛋白的基线测量，以评估心血管风险[14]。角膜炎作为另一种新ADE信号，可能成为患者停药的主要原因之一[15]。ADC眼科不良事件种类繁多，其发病机制尚不明确。有限的数据显示，眼部药物不良反应通常发生于≥2个治疗周期后，累及眼表，包括角膜炎、眼干燥症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等[15]。目前，T-Dxd药品说明书已报道的眼部药物不良反应仅视力模糊和眼干燥症，随着临床广泛应用，还需关注更多的眼部药物不良反应。

通过OpenFDA数据库[16,17]探索Pola与T-Dxd在真实世界临床应用中的各系统ADE信号，尤其对Pola(如巨细胞病毒性结肠炎、低丙种球蛋白血症等)和T-Dxd(如肺不张、心功能障碍和角膜炎等)说明书中未提及、但真实世界发生率又较高的药物不良反应应予以重点关注。建议临床用药前做好基础评估，用药时定期监测相关指标，及时采取干预措施，以保障安全合理用药。

参考文献:

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文章来源:林茂,张关敏,尹桂森,等.基于openFDA的维泊妥珠单抗和德曲妥珠单抗不良事件分析[J].中国临床药理学杂志,2024,40(06):904-908.