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基于FAERS数据库的奥加伊妥珠单抗不良事件信号挖掘与分析

2024-04-27 305 上传者：管理员

摘要：目的基于美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库挖掘奥加伊妥珠单抗的药品不良事件信号，为临床安全用药提供参考。方法收集FAERS数据库自奥加伊妥珠单抗上市至2023年12月31日的奥加伊妥珠单抗不良事件数据，利用比例失衡法中的报告比值比法（ROR）和综合标准法（MHRA）进行数据挖掘。结果共获得目标药物奥加伊妥珠单抗不良事件报告2485例，患者年龄集中于18～64岁（39.32%），性别以男性为主（49.74%），上报国家以美国为主（42.98%）。共检测到不良事件信号72个，涉及22个系统和器官分类（SOC），主要为全身性疾病及给药部位各种反应，免疫系统疾病和血液及淋巴系统疾病等。不良事件发生频次较高的首选术语（PT）与药品说明书基本一致，如静脉闭塞性肝病、静脉闭塞性疾病、血小板计数下降、发热、血液胆红素升高及败血症等；不良事件信号较强的PT包括静脉闭塞性疾病、静脉闭塞性肝病、肿瘤复发、脾梗塞、移植物抗宿主病、肿瘤进展及细胞因子释放综合征等。结论使用奥加伊妥珠单抗前应做好患者的用药评估，尤其是伴有肝静脉闭塞性疾病以及患有严重的持续性肝病低下的患者；治疗期间应密切关注患者的肝毒性，发现异常应及时干预。

关键词：
奥加伊妥珠单抗
报告比值比法
数据挖掘
综合标准法
药品不良事件
静脉闭塞性肝病
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奥加伊妥珠单抗是一款抗体偶联药物，由靶向CD22抗原的单克隆抗体与一种细胞毒制剂卡奇霉素偶联而成[1]。CD22是一种在急性B淋巴细胞白血病患者的癌细胞上表达的细胞表面抗原[2]。当奥加伊妥珠单抗与恶性B细胞的CD22抗原结合时，它会内化进入细胞，进而释放其自身携带的细胞毒制剂卡奇霉素，卡奇霉素是一种DNA损伤剂，可激活诱导双链DNA断裂，随后引起肿瘤细胞周期停滞和凋亡性细胞死亡[3,4]。2017年，奥加伊妥珠单抗先后在欧盟和美国食品药品管理局（FDA）获批上市，用于治疗复发性或难治性前体急性B淋巴细胞白血病[1]。临床试验表明，在成人和儿童急性B淋巴细胞白血病患者中，奥加伊妥珠单抗难治疗有效率近60%，可提高患者的生存率[5,6]。奥加伊妥珠单抗临床效果显著，但同时也会导致多种药品不良事件，如血小板减少、中性粒细胞减少及静脉阻塞性疾病等[7]。奥加伊妥珠单抗说明书中现有的安全性数据全部来自临床研究，但由于临床研究涉及的患者有严格的纳入标准，且用药疗程和观察时间较短，因此难以发现一些迟发、罕见的不良事件。另外，奥加伊妥珠单抗在我国上市时间短，还处于新药监测期内，国内未有关于其安全性的研究。美国FDA不良事件呈报系统（FAERS）属于自发呈报系统数据库，其公开提供FDA关于药品、治疗性生物制品相关安全报告和个案安全报告的真实世界原始数据，可有助于研究者深入挖掘药物警戒信息[8]。基于此，本研究通过对FAERS数据库中奥加伊妥珠单抗上市后的不良事件数据进行挖掘分析，以期为该药临床安全使用提供参考依据。

1、资料和方法

1.1 资料来源

本研究所用数据来自FAERS数据库。

1.2 数据提取和筛选

以奥加伊妥珠单抗英文通用名“inotuzumab ozogamicin”和商品名“besponsa”为检索词进行检索，收集奥加伊妥珠单抗上市（2017年8月17日）至2023年12月31日的不良事件报告，剔除信息不全、重复及把产品储存错误作为不良事件的报告，选择以奥加伊妥珠单抗为首要怀疑药物的不良事件报告。根据国际人用药品注册技术协调会开发的《国际医学用语词典》（Med DRA)(24.0版）不良事件术语集中的首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）对奥加伊妥珠单抗相关不良事件进行描述和分类。

1.3 数据挖掘

目前国内外唯一用于识别不良事件的数据挖掘技术为比值失衡法（不相称性测定），其中报告比值比法（ROR）、比例报告比值比法（PRR）和英国药品和保健产品管理局（MHRA）的综合标准法较为常用，该3种方法均基于四格表法。其中PRR在报告数较少的情况下易产生假阳性信号，因此本研究采用ROR和MHRA对奥加伊妥珠单抗不良事件信号进行挖掘。信号判定标准为：ROR病例报告数≥3,ROR值的95%置信区间（CI）下限>1;MHRA病例报告数≥3,PRR值>2，χ2值≥4。具体算法及阈值见表1、2。

表1 比值失衡测量法四格表

2、结果

2.1 不良事件报告的基本特征

以2017年8月17日—2023年12月31日为检索时限，共检索到以奥加伊妥珠单抗首要怀疑药物的不良事件报告2 485份，不良事件报告数呈逐年上升趋势（图1）。不良事件报告涉及的患者以男性为主（49.74%），报告涉及患者的年龄多集中于18～64岁（39.32%）；主要上报国家为美国（42.98%）、日本（10.99%）、法国（9.18%）、德国（7.48%）、意大利（6.80%），见表3。

2.2 奥加伊妥珠单抗相关不良事件报告例次及信号强度排名前20位的风险信号

奥加伊妥珠单抗相关不良事件报告例次数排名前20位的风险信号见表4。由表4可知，PT以死亡、肿瘤进展、静脉闭塞性肝病及静脉闭塞性疾病为主，其中死亡、肿瘤进展、移植物抗宿主病及多器官功能障碍综合征等PT未收录于药品说明书。奥加伊妥珠单抗号强度排名前20位的风险信号见表5。由表5可见，PT以静脉闭塞性疾病、静脉闭塞性肝病、肿瘤复发、移植物抗宿主病以及脾梗塞等信号较强，其中肿瘤复发、脾梗塞及移植物抗宿主病等PT未被药品说明书收录。

表2 ROR和MHRA的计算公式及相应阈值

图1 奥加伊妥珠单抗相关不良事件报告的年度分布

表3 奥加伊妥珠单抗相关不良事件报告的基本信息

2.3 奥加伊妥珠单抗相关不良事件累及的SOC

采用ROR和MHRA双重检测共检测到72个阳性信号，依据Med DRA对72个ADE信号进行SOC分类和排序，共涉及22个SOC，见图2。累计报告数较多的SOC为全身性疾病及给药部位各种反应、感染及侵袭类疾病和血液及淋巴系统疾病。

3、讨论

3.1 不良事件报告基本情况分析

经整理和筛选，本研究最终收集2 485份以奥加伊妥珠单抗首要怀疑药物的不良事件报告。从报告的年度分布来看，奥加伊妥珠单抗相关不良事件报告数呈逐年上升趋势，说明奥加伊妥珠单抗的临床应用越来越广泛，这也与其适应证急性B淋巴细胞白血病的发病率逐年上升有关[9,10]。报告以严重不良事件为主，可能是由于严重不良事件更易引起人们的关注和重视。患者以18～64岁人群为主，但18岁以下儿童占比也较高，这是由于该疾病是儿童期最常见的癌症[11]。不良事件报告以美国为主，亚裔病例较少，可能是因为FAERS数据库由美国FDA设立及奥加伊妥珠单抗较早在美国上市有关。

表4 奥加伊妥珠单抗相关不良事件报告频次数排名前20位的PT .

表5 奥加伊妥珠单抗信号强度排名前20位的风险信号

图2 奥加伊妥珠单抗相关阳性不良事件风险信号累及的SOC分布

3.2 重点关注的不良事件信号分析

根据奥加伊妥珠单抗说明书，奥加伊妥珠单抗最常见（≥20%）的不良事件包括血小板减少、中性粒细胞减少、感染、贫血、白细胞减少、发热、转氨酶升高、高胆红素血症及发热性中性粒细胞减少症等。本研究结果与奥加伊妥珠单抗说明书基本一致，说明本次研究结果的可信度较高。共挖掘出72个不良事件信号，涉及22种SOC，反映出奥加伊妥珠单抗导致的不良事件可能累及全身多个系统，提示临床在使用奥加伊妥珠单抗时应全面监测患者不良事件的发生情况，并及时实施干预措施。

本研究中死亡是发生频次最高的PT，为重点关注的信号，推测可能与急性B淋巴细胞白血病较高的死亡率有关。报道显示，成人急性B淋巴细胞白血病的5年生存率仅为30%～40%[12]，而本次研究中的病例多为成年患者。老年急性B淋巴细胞白血病患者的死亡率则更高，且死亡率随着年龄的增长而下降[13]。本研究中老年患者占20%以上，该年龄的患者对药物的耐受性及预后更差，其死亡风险也更高。另外，奥加伊妥珠单抗批准用于治疗复发性或难治性前体急性B淋巴细胞白血病，但无论是儿童还是成人复发性或难治性前体急性B淋巴细胞白血病患者，即使进行了造血干细胞移植，其死亡率仍居高不下[14,15]。在奥加伊妥珠单抗说明书的警示语中也明确指出，该药物所致的肝脏毒性（包括肝小静脉闭塞病）和造血干细胞移植后非复发性死亡的风险会增加。多项奥加伊妥珠单抗的临床试验中均报道了死亡病例。在Kantarjian等[16]开展的Ⅱ期试验中，报道了32例死亡病例，其中2例患者死于诱导治疗，10例死于感染，16例死于疾病进展或复发，4例死于静脉闭塞性疾病。在1项Ⅲ期研究中，有53例（67.1%）患者在接受奥加伊妥珠单抗治疗并进行造血干细胞移植后死亡，其中20例死亡原因被归结为疾病进展或复发，6例死亡原因为治疗相关毒性，余27死亡病例归因于感染、呼吸衰竭、心脏衰竭及移植物抗宿主病[17]。因此，死亡这一不良事件风险信号不仅和急性B淋巴细胞白血病有关，还与奥加伊妥珠单抗本身有关。提示临床药师在患者使用奥加伊妥珠单抗期间应加强药学监护，重点关注可能致死的不良事件。

经ROR和MHRA分析可知，72个PT中信号强度排序第1位的为静脉闭塞性疾病，排名第2位为静脉闭塞性肝病，此类不良事件已载明于奥加伊妥珠单抗说明书，也是本研究重点关注的信号。肝静脉闭塞性疾病也称肝窦阻塞综合征，临床表现包括右上象限疼痛、黄疸、肝肿大和腹水，尤其是在造血干细胞移植后该病发病率会进一步上升。严重静脉闭塞性疾病通常以多器官功能衰竭为特征，死亡率大于80%[18]，因此静脉闭塞性疾病是导致该药死亡报告较多的原因之一。奥加伊妥珠单抗导致静脉闭塞性疾病的机制未知，据报道可能与造血干细胞移植后使用环孢素、西罗莫司或甲氨蝶呤等免疫抑制剂有关，也可能是由于奥加伊妥珠单抗与肝窦状内皮细胞上的CD22结合，诱导血管收缩和肝细胞坏死有关[19]。因此对于既往发生且存在持续性肝静脉闭塞性疾病，以及患有严重的持续性肝病的患者禁止使用奥加伊妥珠单抗。

多器官衰竭是另一个值得重点关注的不良事件风险信号，可能与静脉闭塞性疾病有关。由于静脉闭塞性肝病是一种危及生命的造血干细胞移植并发症，且可迅速发展为多器官衰竭，因此该不良事件的发生与急性B淋巴细胞白血病患者行造血干细胞移植有关[20]。在1项临床试验中，58例急性B淋巴细胞白血病患者经奥加伊妥珠单抗治疗和异基因造血干细胞移植的患者中，有17例患者发生窦性梗阻综合征或静脉闭塞性疾病，其中53%的患者因发生多器官衰竭而死亡[21]。因此行造血干细胞移植的急性B淋巴细胞白血病患者在使用奥加伊妥珠单抗时应注意多器官衰竭的早期识别和及时治疗。

3.3 新发现不良事件信号分析

除死亡PT外，本研究还发现多个奥加伊妥珠单抗说明书未载入的不良事件风险信号，如肿瘤进展、肿瘤复发、移植物抗宿主病、细胞因子释放综合征、体质量增加、脾梗塞、出血性体质、血栓性微血管病、肺泡出血等。

移植物抗宿主病虽报告例次较低，但信号强度较高，是本研究重点关注的新发现不良事件信号。该疾病是造血干细胞移植的主要并发症，属于免疫学疾病，会影响许多器官系统，包括胃肠道、肝脏、皮肤和肺等[22]。由于造血干细胞移植是急性B淋巴细胞白血病缓解后巩固强化治疗的方案之一[23]，因此推测该疾病的发生主要与急性B淋巴细胞白血病患者行造血干细胞移植有关[24]，因而与奥加伊妥珠单抗治疗无关，但仍需进一步的研究以证实二者的生物学关联。

细胞因子释放综合征是肿瘤免疫治疗中常见的免疫介导毒性[25]。细胞因子释放综合征表现为大量的B细胞、T细胞等淋巴细胞和或髓细胞被激活，进而释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ干扰素（INF-γ）及白细胞介素-6(IL-6）等炎性细胞因子[26]，特征包括低血压、缺氧和/或器官功能障碍[25]，与过敏反应临床症状相似，二者难以区别。奥加伊妥珠单抗作为肿瘤免疫治疗药物，推测细胞因子释放综合征的发生与其作用机制有关。一般来说细胞因子释放综合征多发生于第1次给药后（首剂现象）[27]，因此，临床首次给患者使用奥加伊妥珠单抗时应注意细胞因子释放综合征的发生，并注意与过敏反应区别。

出血性体质、肺泡出血以及脾梗塞等不良事件在奥加伊妥珠单抗的临床研究中较为罕见，个案报道也极少，发生机制不明，但由于其风险信号较强，可能与奥加伊妥珠单抗有较强关联性，仍需临床予以重点关注。

本研究中SOC分类为良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）的PT如肿瘤复发、肿瘤进展及第二原发性恶性肿瘤的信号强度也较高。这可能是因为FAERS数据库属于自发呈报系统，任何人都可以上报各种不良事件，因此不可避免的会有非专业人员将疾病诊断作为不良事件上报。因此，上述PT可能属于疾病本身的病程进展而不属于新的不良事件，但具体情况还需临床进一步证实。

本研究基于美国FAERS数据库[28]，采用ROR与MHRA相结合的不良事件信号挖掘方法，所得结果除奥加伊妥珠单抗说明书已载入的不良事件外，还挖掘出了移植物抗宿主病、死亡、脾梗塞、肺泡出血及细胞因子释放综合征等多种新的不良事件风险信号，在一定程度上弥补了奥加伊妥珠单抗临床安全性研究的不足，也为临床安全使用该药提供了参考。建议临床在使用奥加伊妥珠单抗过程中，应重点关注患者肝功能及造血干细胞移植后并发症发生情况，并及时予以干预，以保障患者用药安全。

参考文献:

[8]雷静,刘耀,熊瑞,等.基于FAERS数据库挖掘奥美沙坦的药物不良事件风险信号[J].现代药物与临床,2024, 39(1):224-230.

[26]常莹莹,汪丰. 1例西妥昔单抗注射液致严重细胞因子释放综合征分析[J].内科急危重症杂志, 2023, 29(6):520-523.

[28]狄潘潘,胡云飞,孟祥松.基于FAERS数据库的艾立布林不良事件信号挖掘与研究[J].药物评价研究, 2023,46(1):124-130.

基金资助:安徽医科大学校基金资助项目(2021xkj095);亳州市人民医院院级科研项目(by2023006);

文章来源:梁海,夏茹楠,狄潘潘,等.基于FAERS数据库的奥加伊妥珠单抗不良事件信号挖掘与分析[J].现代药物与临床,2024,39(04):1028-1034.